“三重打击”不容忽视的药源性肾损伤风险

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂与利尿剂联用是慢性心衰药物治疗的核心方案。而在临床实践中，患者常因关节痛、牙痛等合并症使用非甾体类抗炎药（NSAIDs），三类药物同时使用即构成了经典的肾损伤高危组合。

从病理机制来看，三类药物从不同途径协同影响肾小球血流动力学：RAAS抑制剂扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内滤过压；利尿剂减少循环血容量，削弱肾脏灌注基础；NSAIDs 抑制前列腺素合成，收缩肾小球入球小动脉，进一步减少肾小球血流。三者共同作用可大幅降低肾小球滤过率，极易诱发肾前性急性肾损伤（AKI）。

既往流行病学数据显示，相较于RAAS抑制剂联合利尿剂的二联方案，加用NSAIDs的三联用药可使30天AKI风险升高1.82倍。老年、慢性肾脏病、心衰及脱水状态的患者是该风险的高危人群。

近年来，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦已广泛应用于心衰治疗，多项研究证实其相比传统RAAS抑制剂具有更优的肾脏安全性，可延缓肾功能下降、降低终末期肾病风险。

研究药物与作用机制

本次研究的两组对照药物分别为传统ARB类药物缬沙坦，以及ARNI类代表药物沙库巴曲缬沙坦。

缬沙坦是临床常用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过选择性阻断AT1受体抑制RAAS过度激活，发挥降压、改善心室重构、延缓肾病进展的作用，是心衰与慢性肾脏病治疗的基石药物之一。

沙库巴曲缬沙坦是ARNI类药物，由沙库巴曲与缬沙坦形成共晶结构，同时发挥双重药理作用：一方面通过缬沙坦阻断AT1受体，抑制RAAS激活；另一方面通过沙库巴曲抑制脑啡肽酶活性，升高体内利钠肽、缓激肽等血管活性肽水平。

在肾脏保护相关机制上，沙库巴曲缬沙坦可通过增强利钠肽活性，促进肾脏血管扩张与钠排泄，在一定程度上缓冲NSAIDs导致的入球小动脉收缩效应，同时改善心衰患者的全身血流动力学状态，维持肾脏灌注的稳定性。理论上，相较于单纯ARB，其在“三重打击”场景下可能具有更优的肾脏耐受性。

研究方法与核心结论

本研究为日本单中心回顾性观察研究，共纳入168例接受RAAS抑制剂联合利尿剂治疗、新启用规律口服NSAIDs的成年心衰患者，按基线用药分为缬沙坦组与沙库巴曲缬沙坦组，对比NSAIDs用药30天内的肾功能变化。

研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦组患者基线心衰程度更重，联用利尿剂的种类更多、袢利尿剂负荷更高，肾损伤基线风险整体更高。尽管如此，用药后沙库巴曲缬沙坦组的血清肌酐（SCr）相对升高幅度仍显著低于缬沙坦组。

多因素分析结果显示，袢利尿剂的使用剂量越高，患者血肌酐升高幅度越大、急性肾损伤发生风险越高，是肾功能恶化的独立预测因素。沙库巴曲缬沙坦可缓解用药后血肌酐的小幅上涨，但无法明显降低临床上判定为急性肾损伤的发病风险。

简言之，在“三重打击”的高危用药场景下，沙库巴曲缬沙坦相比传统缬沙坦可减轻早期轻度的肾功能波动，但未显著降低临床定义的急性肾损伤发生风险。另一方面，利尿剂的使用强度是决定肾损伤风险的核心因素。

讨论与临床启示

本研究对比ARNI与传统ARB肾脏安全性，贴近真实世界中心衰患者常因合并症联用 NSAIDs的诊疗实际。对于“肌酐波动减轻但AKI风险未显著下降”的结果差异，研究者认为，这提示ARNI对肾脏血流动力学的改善作用，可缓冲轻度药物应激带来的肾功能波动，但不足以完全抵消三类药物叠加导致的肾小球滤过压大幅下降，因此无法显著降低明确的AKI事件风险，这一发现与两类药物的作用机制逻辑一致。

研究最具临床指导意义的结论，是明确了利尿剂强度是“三重打击”相关肾损伤的决定因素。这提示临床实践中，当因病情必须给心衰患者联用NSAIDs时，首要的肾脏保护措施是优化利尿剂剂量、加强容量状态评估与管理，而非仅通过更换RAAS抑制剂种类来规避风险。

同时研究者也指出了研究的局限性：作为单中心回顾性观察研究，无法完全排除残留混杂与指征混杂偏倚；研究中NSAIDs以洛索洛芬为主，结果外推至其他种类NSAIDs需谨慎。AKI仅以血肌酐变化定义，未纳入尿量指标，可能存在事件漏判；整体样本量与AKI事件数有限，对硬终点的检验效能不足，结论仍需更大样本的前瞻性研究进一步验证。

总体而言，研究为心衰患者“三重打击”场景下的药物选择与肾功能保护提供了真实世界证据，再次强调了容量管理在药源性肾损伤预防中的核心地位，也为后续ARNI肾脏保护的机制与临床研究提供了新的方向。

研究文献：Yusuke Nakazawa, et al. Renal outcomes of sacubitril/valsartan compared with valsartan under triple whammy exposure in heart failure patients: A retrospective observational study.Nefrologia (Engl Ed). 2026 Aug-Sep;46(7):501530.

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