引言

骨形态发生蛋白Ⅱ型受体（BMPR2）基因突变是遗传性肺动脉高压（PAH）常见致病因素。肺血管重构是所有类型PAH的标志性病理改变，主要累及远端肺循环，表现为一系列结构与功能异常。该病理改变以肺动脉内膜、中膜相对厚度增加为主要特征。代谢紊乱与炎症机制同样参与PAH的发病过程。值得注意的是，不同病因所致PAH具备各自特征性病理表现。围绕PAH形态学改变及其潜在发病机制开展的各项研究，极大推动了人们对这一复杂疾病的认知。

目前PAH的病理研究主要依赖肺移植标本或尸检标本，获取PAH患者早期病理组织标本仍存在较大难度。近日，四川大学华西医院报道了1例BMPR2变异相关PAH患者的肺动脉活检标本病理特征。

病例资料

47岁男性，主诉呼吸困难6年，反复咯血。既往于外院完善右心导管检查（RHC），确诊肺动脉高压（PAH），肺血管阻力（PVR）升高。予以PAH靶向药物治疗（马西腾坦10 mg 每日1次、他达拉非10 mg每日1次、司帕生坦0.4 mg晨起服用、0.2 mg下午服用，疗程3个月）后，患者呼吸困难症状改善，但咯血仍反复发作，遂转诊进一步诊治。

入院查体：颈静脉怒张、右心室抬举样搏动、肺动脉第二心音亢进。6分钟步行试验：478 m；世界卫生组织（WHO）心功能分级Ⅱ级。实验室检查：血红蛋白108 g/L；肝肾功能、类风湿免疫相关指标均正常；总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等血脂指标均处于正常范围。室内空气下血气分析：pH 7.396，氧分压65.2 mmHg，二氧化碳分压38.7 mmHg；N末端B型利钠肽原553 ng/L。增强CT提示左侧胸腔积液、肺动脉扩张、支气管动脉迂曲（图1A、1B），未见动脉粥样硬化征象。超声心动图提示三尖瓣反流（最大流速4.6 m/s），估测肺动脉收缩压113 mmHg。

支气管动脉造影可见支气管动脉迂曲，远端造影剂显著浓染（图1C）。行支气管动脉栓塞术控制反复咯血。肺动脉造影提示主肺动脉及双侧肺动脉扩张，远端分支显影欠佳（图1D）。RHC检查结果：肺动脉压88/24（平均46）mmHg，肺动脉楔压3 mmHg，PVR 10.75伍德单位，心输出量4.0 L/min，心指数2.6 L/(min·m2)，右心房压2 mmHg。经多学科会诊后，为明确潜在病理改变，实施肺动脉活检。

图1. 本例患者影像学资料

本次活检指征：患者咯血原因不明，结合CT及造影结果怀疑存在局部血管病变（如血管炎、慢性肺栓塞），现有无创检查无法确诊。术中于活检处置入支气管封堵器预防出血；在气道保护下，使用心肌活检钳于左肺下叶基底段获取3份组织标本，活检操作未发生相关不良事件。标本呈黄白色，直径0.1～0.3 cm。

组织学检查可见内膜大量泡沫细胞聚集，内膜及中膜均可见B淋巴细胞、T淋巴细胞、组织细胞浸润，血管壁存在黏液样物质沉积（图2、图3）。未见丛样病变、内膜纤维化及血栓形成。因肺动脉组织取材不完整，无法充分评估细胞增殖及血管闭塞程度。基因检测检出BMPR2基因变异；因患者父母已故，未开展家系遗传学分析。随访3个月及6个月时，患者持续接受PAH靶向药物治疗，无药物相关不良事件；呼吸困难改善（WHO心功能分级由Ⅱ级转为Ⅰ级），咯血完全缓解。

图2. 肺动脉活检标本染色显微图像

图3. 肺动脉活检标本染色及免疫组化显微图像

病例讨论

PAH的确诊通常依靠RHC、超声心动图，并排除其他病因。对于临床已确诊的PAH，侵入性肺动脉活检并非常规诊疗手段。活检存在咯血、气胸等较高风险，对于特发性/遗传性PAH，活检结果通常不会改变临床治疗方案。本病例中，活检用于排除其他鉴别诊断，具备临床合理性；同时需要明确：本次活检结果并未调整PAH整体治疗方案，但提供了宝贵的病理依据。

与脂质代谢紊乱、炎症异常相关的肺动脉病理改变报道较少，尤其在BMPR2变异相关PAH中更为罕见。炎症细胞浸润与脂质代谢异常究竟是PAH共有的早期病理特征，还是BMPR2变异相关PAH的特有表现，目前尚无定论。但尽早获取PAH患者组织标本，将有助于指导治疗并评估疗效。

组织学可见CD3+T淋巴细胞、CD20+B淋巴细胞、CD68+组织细胞浸润，提示肺血管病变并非单纯结构损伤，而是处于活动状态的炎症性病变。BMPR2功能缺陷通过与基因突变、炎症反应、内皮功能异常相互作用参与PAH发病，介导血管病理性重构。BMPR2表达不足可改变血管细胞增殖、存活、分化等生物学行为，参与肺血管重构进程。BMPR2缺失状态下肺动脉内皮细胞稳态失衡，表现为凋亡增加、修复能力受损，同时出现凋亡抵抗、高增殖活性的细胞亚群，上述改变参与肺动脉壁增厚及复杂血管重构等PAH特征性病变的形成。

Kit-Yee Chu提出受体剂量模型：肺动脉内皮维BMP9/10信号稳态需要生理水平的BMPR2表达。特发性PAH患者肺血管病灶周围巨噬细胞、单核-巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞、T细胞等血管周围炎症细胞浸润显著增多。据此推测炎症细胞浸润是重要致病环节：BMPR2表达不足可使肺动脉内皮转化为炎症应答平台，招募并激活巨噬细胞与T淋巴细胞。尽管 PAH患者肺动脉存在明显炎症细胞浸润及血管重构，但该病理改变与患者咯血症状是否存在关联，尚不明确。

巨噬细胞来源泡沫细胞是连接动脉粥样硬化损伤、血管损伤与慢性炎症的关键环节。Bordag等报道，特发性PAH患者移植肺标本中内膜、中膜均存在脂质蓄积，脂质稳态相关基因表达发生改变。骨形态发生蛋白（BMP）可调控巨噬细胞功能，巨噬细胞亦可反向调节BMP信号通路。BMPR2表达下调可上调粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子翻译水平，促进人和小鼠体内巨噬细胞募集，加重PAH病情。内皮CD74-巨噬细胞迁移抑制因子通路进一步促进巨噬细胞及淋巴细胞募集。动物模型显示，BMPR2突变相关脂质沉积的核心机制为脂质代谢受损，膳食脂质摄入可进一步加重该现象。

本研究优势在于获得了早期PAH的活检组织标本，该类标本十分罕见。局限性为单病例研究、未开展该变异的功能学验证、无脂质特异性染色，相关关联仅为推论。该BMPR2变异临床意义尚不明确，本病例仅提示二者存在相关性，不能证实存在直接因果关系；脂质代谢异常相关发现仅为假说，并非既定结论，解读时需谨慎。

本研究报道这一罕见BMPR2变异相关PAH活检结果：可见泡沫细胞、T/B淋巴细胞浸润及黏液样沉积，提示炎症激活与脂质代谢失调可能参与早期血管重构。仍需进一步研究阐明 BMPR2功能缺陷、免疫激活、代谢紊乱之间的分子机制，为靶向治疗提供依据。

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