— PART 01 —

HRS-1301：口服小分子PCSK9抑制剂的首次人体研究

HRS-1301是一款口服小分子PCSK9抑制剂。Ⅰ期研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，包括单次和连续给药队列。HRS-1301总体耐受性良好，LDL-C呈剂量依赖性下降；100 mg和200 mg连续给药14天后，LDL-C继续下降。总胆固醇、非HDL-C和载脂蛋白B同步下降[1]。

该研究完成了口服小分子PCSK9抑制剂的首次人体安全性、药代动力学和药效验证，核心结果为口服给药、明确的剂量反应，以及多个致动脉粥样硬化脂质指标同向下降。

— PART 02 —

REDUCE-IT再分析：连续测量呈现Lp(a)个体内变异

脂蛋白(a)［Lp(a)］主要受遗传因素影响。本次分析利用REDUCE-IT随访中的重复样本，评价同一患者不同时间点的Lp(a)变异及其对风险分层的影响[2]。REDUCE-IT原研究纳入8179例接受他汀治疗、甘油三酯升高且心血管风险较高的患者，为连续生物标志物分析提供长期随访基础[3]。

本次分析的重点是同一患者的重复测量差异。对接近风险分层阈值的Lp(a)结果，连续测量能够呈现单次检测未覆盖的类别变化。

— PART 03 —

Enlicitide：口服PCSK9抑制剂在Ⅲ期研究中显示稳定降脂效应

Enlicitide是一款每日一次口服的PCSK9抑制剂。Ⅲ期CORALreef Lipids研究纳入2909例动脉粥样硬化性心血管疾病患者或心血管风险较高且LDL-C控制不足者，按2∶1随机接受Enlicitide 20 mg或安慰剂。第24周，LDL-C的安慰剂校正降幅为55.8个百分点，非HDL-C、载脂蛋白B和Lp(a)分别下降53.4、50.3和28.2个百分点；第52周LDL-C的组间差值为47.6个百分点。治疗期间不良事件发生率为64.3%和62.1%，严重不良事件发生率为9.9%和12.0%[4]。

ESC 2026将CORALreef Lipids和CORALreef HeFH两项Ⅲ期研究按欧洲心血管风险类别分层。第24周，各风险类别的LDL-C、非HDL-C、载脂蛋白B和Lp(a)均显著下降，安全性结果在不同风险类别间保持一致[5]。该分析把口服PCSK9抑制剂的降脂效果直接对应到ESC风险分层框架。

图1 CORALreef Lipids研究中Enlicitide与安慰剂组LDL-C自基线至52周的变化

— PART 04 —

VESALIUS-CV：强化降低LDL-C将获益前移至首次心肌梗死之前

VESALIUS-CV纳入12257例无既往心肌梗死或卒中、但存在动脉粥样硬化或高危糖尿病且LDL-C偏高的患者。中位随访约4.6年，evolocumab使冠心病死亡、心肌梗死或缺血性卒中的3点主要不良心血管事件风险降低25%[6]，首次心肌梗死风险降低36%[7]。

VESALIUS-CV把强化降脂的结局证据推进至首次心肌梗死或卒中之前。研究人群已存在明确动脉粥样硬化或高危糖尿病，Evolocumab在这一阶段减少首次严重缺血事件。

图2 VESALIUS-CV研究中3点主要不良心血管事件的累积发生率

— PART 05 —

YELLOW III：残余炎症风险与斑块影像反应

YELLOW III研究纳入稳定性冠心病患者，在最大耐受剂量他汀基础上给予Evolocumab 140 mg每2周一次，共26周；110例完成连续光学相干断层成像、近红外光谱和血管内超声检查。最小纤维帽厚度由70.9 μm增至97.7 μm，最大4 mm脂质核心负荷指数由306.8降至213.1，总粥样斑块体积减少6.0 mm3，薄帽纤维粥样斑块比例由48%降至13%[8]。ESC 2026亚组分析按照残余炎症风险分层，比较不同炎症层级患者的斑块稳定化和退缩[9]。

该分析同时纳入LDL-C、残余炎症风险、纤维帽厚度、脂质核心负荷和斑块体积，分别呈现血脂变化与斑块稳定化。

— PART 06 —

ION775：一次给药后的甘油三酯降低可维持12个月

ION775是一款靶向APOC3的GalNAc偶联小干扰RNA。Ⅰ期随机、双盲、安慰剂对照研究纳入40例中度高甘油三酯血症成人，30例接受10～600 mg单次给药，10例接受安慰剂。基线平均载脂蛋白C-Ⅲ和甘油三酯分别为13.0 mg/dL和224.0 mg/dL。第6个月，各剂量组载脂蛋白C-Ⅲ降低35.3%～86.8%，甘油三酯降低26.2%～68.4%；100～600 mg组全部受试者甘油三酯低于150 mg/dL，降幅持续至12个月。研究中未见严重或重度治疗期间不良事件，也未报告注射部位反应[10]。

ION775在单次给药后产生快速、剂量依赖且持续12个月的载脂蛋白C-Ⅲ和甘油三酯下降。单次给药的长效药效是该研究的核心结果。

从“降得更多”走向“更早、更稳、更精准”

上述6项研究形成“口服给药—风险分层—首次事件预防—斑块影像—长效RNA治疗”的研究链条。Enlicitide提供口服PCSK9抑制方案，VESALIUS-CV将强化降脂前移至首次心肌梗死之前，YELLOW III直接显示纤维帽增厚和脂质负荷下降，ION775用单次给药实现持续12个月的甘油三酯降低。

参考文献

1. Zhong S. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of HRS-1301, an oral PCSK9 inhibitor, in healthy participants: a first-in-human, randomized, double-blind, placebo-controlled phase I trial. ESC Congress 2026. https://esc365.escardio.org/presentation/326058

2. Bhatt DL. Lipoprotein(a) variability in high CV risk patients with hypertriglyceridemia and controlled LDL-C on statin therapy—REDUCE-IT Lp(a) Variability. ESC Congress 2026. https://esc365.escardio.org/presentation/326059

3. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380:11-22. doi:10.1056/NEJMoa1812792.

4. Navar AM, et al. A placebo-controlled trial of the oral PCSK9 inhibitor enlicitide. N Engl J Med. 2026;394:529-539. doi:10.1056/NEJMoa2511002.

5. Stroes E. Efficacy of enlicitide across ESC cardiovascular risk categories in two CORALreef phase 3 trials. ESC Congress 2026. https://esc365.escardio.org/presentation/326060

6. Bohula EA, et al. Evolocumab in patients without a previous myocardial infarction or stroke. N Engl J Med. 2026;394:117-127. doi:10.1056/NEJMoa2514428.

7. De Ferrari GM, et al. Evolocumab and risk of first myocardial infarction: the VESALIUS-CV trial. Eur Heart J. 2026;ehag739. doi:10.1093/eurheartj/ehag739.

8. Kini AS, et al. Intracoronary imaging and transcriptomic characteristics before and after maximum lipid-lowering therapy: YELLOW-III study of evolocumab and maximum statin therapy in chronic coronary disease. JACC Cardiovasc Imaging. 2026;19:516-534. doi:10.1016/j.jcmg.2025.12.013.

9. Revaiah PC. Intra-coronary imaging before and after PCSK9 inhibition stratified by residual inflammatory risk: a serial imaging sub-study of YELLOW III. ESC Congress 2026. https://esc365.escardio.org/presentation/326062

10. Tsimikas S, et al. Single-dose ION775, a GalNAc-conjugated siRNA targeting APOC3, lowers triglycerides for up to 12 months in moderate hypertriglyceridemia. J Clin Lipidol. 2026. doi:10.1016/j.jacl.2026.08.012; ESC Congress 2026. https://esc365.escardio.org/presentation/326063

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