一年一度的欧洲呼吸学会（ERS）年会刚刚落下帷幕，大会公布了多项动脉型肺动脉高压（PAH）领域的最新研究数据，PAH治疗理念正迎来重要转变。作为全球首个激活素信号传导抑制剂，索特西普（Sotatercept）的循证证据成为本次大会关注的焦点之一。本文结合ERS发布的HYPERION亚组研究结果，以及北京首张处方落地后的国内真实世界临床实践，特邀中国医学科学院阜外医院柳志红教授，剖析新型药物给现有PAH治疗策略带来的影响，分享其临床应用体会与未来诊疗展望。
PAH治疗的演进：三大经典通路与第四条治疗通路的出现
2022 ESC/ERS指南将肺动脉高压（PH）定义为：静息状态下，经右心导管（RHC）测定，平均肺动脉压（mPAP）＞20 mmHg[1]。PH第一大类中的PAH是一类隐匿性、进展性、致死性肺血管疾病，核心病理改变是肺血管重构、肺血管阻力进行性升高，最终引发右心、循环衰竭，预后极差。既往临床治疗依托三大经典靶向通路[1]：内皮素通路、NO-sGC通路、前列环素通路。对应的各类靶向药，核心作用都是以扩张肺血管、降低血管阻力为主，能够有效改善患者症状、运动耐量。
尽管传统靶向药物能够延缓病情进展，但多中心注册研究显示，在标准化方案充分治疗后，多数患者仍难以达到指南推荐的低危目标。COMPERA注册研究中，基线为高危或中高危的患者经治疗后仅有约7.5%的患者在随访时转为低危[2]；法国注册研究也显示，规范治疗后采用四层风险评分，67%的患者未达低风险状态[3]。数据说明以扩张肺血管为核心的治疗手段无法逆转PAH进行性肺血管重构的病理改变，临床亟需全新作用机制的靶向药物突破治疗瓶颈。在此背景下，靶向肺血管重构的激活素信号传导通路成为全新研究靶点。
关键3期研究STELLAR试验显示，激活素信号传导抑制剂索特西普能够有效提升患者运动能力、改善WHO心功能分级，同时显著降低临床恶化事件发生风险[4]，基于这个结果，2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准索特西普上市，用于治疗成人肺动脉高压（PAH，WHO第1类）[5]。值得关注的是，本次ERS大会针对PAH治疗实践发布指南更新，建议对于已经接受肺动脉高压靶向药物治疗、随访风险仍处于中低危、中高危或高死亡风险的患者，推荐加用索特西普，为强推荐，证据等级高确定性[6]。
ERS公布HYPERION亚组新数据，总体获益一致
PAH患者心肺合并症的情况受到更多关注。今年ERS大会公布了一项事后亚组分析[7]，依据人群合并症负荷，评估HYPERION研究的疗效与安全性终点。需要说明的是，该研究部分入组患者虽合并高血压、冠心病等疾病，但血流动力学指标均符合第1类PAH，肺毛细血管楔压（PAWP）≤15 mmHg，已排除第2类左心疾病所致PH。在此前提下，基于基线存在合并症的数量（糖尿病、高血压、冠心病、体重指数 BMI≥30 kg/m2）对最终数据库锁定后的研究结局进行分层分析。
分析显示，在不同组别中，索特西普降低临床恶化风险的治疗效果方向总体一致，与HYPERION总研究人群中观察到的主要复合终点风险降低76%的结果相符。各亚组的Kaplan-Meier事件曲线均较早出现分离，并在观察期内持续维持。结果提示，在本研究纳入的PAH患者中，索特西普的治疗获益未因患者入组时伴有上述合并症的数量不同而出现明显差异。同时，各亚组患者整体耐受性良好，安全性表现总体一致。
从循证到床旁，来自真实世界的用药体会
ERS聚焦｜柳志红教授：PAH治疗添证据，从理念更新到真实世界实践
新药落地，国内PAH诊疗保障持续完善
近年来国家卫生健康与医保部门对肺动脉高压的诊疗保障高度重视，传统靶向药物已纳入国家医保目录。索特西普作为全新机制的逆转肺血管重构药物，在国家卫生健康部门和药监部门的大力推动下，早在获批之前便在上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院先行先试、临床急需进口药品临时进口等特殊政策通道，让部分PAH患者在提前用药[8]。正式审评审批同样按下“加速键”，2026年1月正式获批。之后，从注册上市到全国多家中心完成首批临床给药，同样在国家相关部门推动下迅速贯通，2026年6月药物即正式落地临床。从先行先试让少数患者提前获益，到全国范围快速进入临床，前后不过数月，充分体现了国家对PAH这一罕见病群体的深切关怀。自6月份中国医学科学院阜外医院开出北京市首张处方以来，我们团队也在临床应用中初步积累了真实世界经验。
真实世界疗效与临床试验结果吻合
从随访患者来看，索特西普的真实世界表现与既往临床试验数据基本契合。多数患者在原有规范治疗基础上联用索特西普后，活动耐量、心功能分级均出现不同程度的改善。
举个临床中的典型病例，我们接诊的一位37岁的女性特发性肺动脉高压患者，2021年于外院诊断PAH，先后接受内皮素受体拮抗剂+磷酸二酯酶5抑制剂治疗，曾因疾病缓解有限接受肺动脉去神经术。2025年10月因心衰加重入住我院，此时患者病情进展为高危状态，我们在原有药物治疗基础上，加用曲前列尼尔，治疗后患者静息状态下症状平稳，但仅能平地慢走，无法耐受快走、爬楼等活动。
2026年3月患者再次入院。复查右心导管显示：mPAP 78 mmHg，PVR 14.23 WU，仍处于高危状态。我们在原有三联治疗基础上加用索特西普，按规范剂量给药，3个月后随访，患者活动耐量较前提升，6分钟步行距离由第一针时的360米提升到483米，活动耐力、心脏功能和结构明显改善。
用药前后的超声心动图对比可见，用药前（2026年3月）：患者右心显著扩大，室间隔向左室侧偏移，左室受压变形呈“D”字形，左室充盈明显受限。用药3个月后复查心脏超声，心脏结构明显改善：室间隔复位，右心室内径明显缩小，左心室结构趋于正常。
图1. 患者应用索特西普治疗前后超声心动图对比
在临床试验数据与真实世界用药的双向印证下，新的治疗理念正逐步落地临床。中国医学科学院阜外医院的国内真实世界案例进一步印证循证研究结论，为临床实操提供参考。PAH属于进展性疾病，预后极差，临床需秉持系统性诊疗、落实规范用药，助力更多PAH患者从全新机制治疗方案中获益。
专家简介
- 主任医师（二级），协和医大医学博士，博士（后）研究生导师
- 美国心脏病学院院士（FELLOW）
- 中国科学院学部专家
- 国家心血管病专家委员会委员兼右心与肺血管病专业委员会主任委员
- 国家心血管病中心肺动脉高压专科联盟理事长
- 国家心血管系统疾病医疗质量控制中心肺动脉高压质控工作组组长
- 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组副组长
- 国家卫健委心血管药物临床研究重点实验室学委会委员
- 国家心血管病临床医学研究中心PI
- 中国医师协会睡眠医学专委会常委兼心血管学组组长
- 中国女医师协会心脏与血管专业委员会副主任委员
- 中国老年保健医学研究会血栓防治分会副主任委员
- 先后承担国家、省部级等有关肺动脉高压、肺栓塞、睡眠呼吸障碍相关课题20余项，主持、参加国内外多中心临床试验20余项。发表论文420余篇（以第一或通讯作者发表SCI论文107篇），作为通讯/共同作者发表的著作被28部国际指南/共识/声明等指导性文件引用。个人H-指数32。
参考文献
[1] HUMBERT M, SITBON O, SIMONNEAU G, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension[J]. European Respiratory Journal, 2022, 60(3): 2200879. https://doi.org/10.1183/13993003.00879-2022.
[2] Hoeper MM, Pausch C, Olsson KM, et al. COMPERA 2.0: a refined four-stratum risk assessment model for pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2022, 60(1): 2102311.
[3]Boucly A, Weatherald J, Savale L, et al. External validation of a refined four-stratum risk assessment score from the French pulmonary hypertension registry[J]. Eur Respir J, 2022, 59(6): 2102419.
[4] Hoeper M M, Badesch D B, Ghofrani H A, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension[J]. N Engl J Med, 2023, 388(16):1478-1490.
[5] U.S. Food and Drug Administration. Approval Letter: WINREVAIR (sotaterceptcsrk)[EB/OL]. (20240326).https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2024/761363Orig1s000Approv.pdf.
[6]KovacsGabor,Zeder K,Humbert M,et al.European Respiratory Society clinical practice guidelines update for the treatment of pulmonary arterial hypertension.Eur Respir J 2026;in press
[7]V. McLaughlin, et al. Treatment response to sotatercept within 1 year of diagnosis of pulmonary arterial hypertension: subgroup analysis by cardiometabolic comorbidity burden. ERS CONGRESS 2026
[8]默沙东肺动脉高压创新药物sotatercept（WINREVAIR）落地瑞金海南医院. https://mobile.msdchina.com.cn/2025/03/17/company_news-03-17/
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