引言

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是血脂管理与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治的核心靶点，但临床上不少LDL-C处于"正常"范围的人依然发生心血管事件，提示常规血脂指标之外仍存在未被识别的风险。近日，BMJ Open在线发表的一项系统综述与Meta分析，聚焦致动脉粥样硬化潜能较强的脂蛋白亚组分——小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C），系统评估了其与普通成年人群新发心血管事件风险的关系。

研究背景与方法

小而密LDL（sdLDL）颗粒因在循环中停留时间更长、更易穿透并滞留于血管内皮、也更易被氧化修饰，被公认为致动脉粥样硬化潜能最强的LDL亚组分之一。识别脂蛋白颗粒大小与密度的"金标准"是核磁共振波谱与梯度超速离心，但成本高、操作复杂，难以用于大规模人群研究和常规临床检测。作为替代，自动化生化检测可直接测定sdLDL-C，近年基于标准血脂谱的估算公式（如Sampson方程）也使sdLDL-C的获得更便捷。既往研究虽提示sdLDL-C与心血管事件呈正相关，但其独立预测价值、直接测定与估算是否可比、以及不同血管终点间是否存在差异，仍有争议。

为此，研究者开展了一项系统综述与Meta分析，入选14项研究，合计738 114名成年人，记录77 839例新发心血管事件，随访3.1至16年。

研究主要发现

发现一

sdLDL-C水平越高，心血管事件风险越高，并呈剂量-反应关系

在最高与最低sdLDL-C分类的对比中，合并风险比为1.47，即最高分类人群的新发心血管事件风险比最低分类人群高约五成。按分位数逐级比较，合并风险比随sdLDL-C升高而递增：第二、第三、第四分位分别约为1.06、1.18和1.43。贝叶斯剂量-反应模型呈现一致趋势，估计风险比由第二分位的约1.11升至第四分位的约1.35。上述估计均取自各研究中校正程度最高的模型，提示即便在考虑年龄、性别、吸烟、体质指数、血压、糖尿病及部分常规血脂指标之后，sdLDL-C仍与心血管事件风险呈连续的正向关联，而非仅在某一阈值之后才出现风险跃升。这种梯度关系也说明，sdLDL-C对风险的提示作用贯穿于其分布区间，而非只体现在极端高值人群。

发现二

直接测定法的关联强于估算，但估算法同样具备预测价值

按测定方法分层后，直接测定的sdLDL-C与心血管事件的关联明显强于估算法（合并风险比分别约为1.64与1.37）。研究者指出，这并不意味着估算法无效，而可能与两方面因素有关。其一，采用估算法的队列基线心血管代谢风险相对更低（高血压与糖尿病患病率分别约为24.5%和5.0%，而直接测定队列约为42.0%和15.1%），事件更少、风险分布更窄，使风险比被"压向"无效值。其二，两种方法所反映的致动脉粥样硬化脂蛋白代谢信息并不完全重叠，直接检测测定的是sdLDL组分自身的胆固醇含量，而估算公式则部分嵌入了甘油三酯和非HDL-C所携带的信息。因此，两种方法各有所长，宜视为互补，而非可以简单互换。

发现三

冠状动脉事件关联最突出，卒中相关性相对较弱

在总体分析和直接测定分析中，sdLDL-C与冠状动脉及心脏终点的关联最强，与卒中的关联相对较弱且更不稳定。这可能与两方面原因有关。其一，冠状动脉事件以动脉粥样硬化为主，约90%的心肌梗死源于斑块破裂或侵蚀引发的急性冠脉血栓，其病理过程涉及含载脂蛋白B的LDL在血管壁滞留、氧化及巨噬细胞摄取，与sdLDL的致动脉粥样硬化特性高度契合；而卒中病因异质，仅20%~25%的缺血性卒中可归因于大动脉粥样硬化，更多由心源性栓塞、小血管闭塞或出血机制所致，并非由LDL直接驱动。其二，在大型前瞻性队列中，冠状动脉终点的诊断精度普遍高于脑血管终点，卒中判定中的错分也可能使关联被低估。亚组分析还提示，亚洲人群、随访时间较短以及冠状动脉事件等亚组中的关联更为明显。

研究启示

sdLDL-C可在常规LDL-C之外提供额外的预后信息

相当比例因急性冠脉综合征住院的患者，其LDL-C处于"正常"水平；即便在接受高强度他汀或PCSK9抑制剂、已实现强化降脂的患者中，残余心血管风险依然存在。FOURIER研究中，依洛尤单抗治疗组在平均LDL-C降至约30 mg/dl的情况下，仍有9.8%的患者发生心血管事件，ODYSSEY OUTCOMES与IMPROVE-IT研究也报告了相似的残余事件率。在这些情形下，sdLDL-C或许能够捕捉到常规LDL-C未能反映的那部分残余致动脉粥样硬化风险，从而作为标准血脂风险评估的补充。

估算型sdLDL-C可直接由常规血脂谱推算，落地门槛较低

估算值无需特殊试剂或设备，理论上在任何开展血脂筛查的机构都可即时应用；其在英国生物样本库与中国CHARLS等不同人群中表现出的结果一致性，也为其跨人群推广提供了支持。研究提示，在有条件时优先采用直接测定，而估算型sdLDL-C可作为常规风险评估中一种务实的替代选择。这也意味着，即便基层机构不具备直接检测条件，仍有可能借助既有血脂数据获得这一指标。

总体而言，这项纳入逾73万人的Meta分析显示，较高的sdLDL-C与普通成年人群新发心血管事件风险增加相关，关联呈剂量-反应关系，且在直接测定法和冠状动脉事件中更为突出。这些发现支持将sdLDL-C作为一种具有临床参考价值的致动脉粥样硬化风险标志物，但将其常规纳入临床风险评估能否真正改善风险预测与临床决策，仍有待进一步研究验证。对临床医生而言，在常规血脂管理之外关注sdLDL-C，有助于更细致地识别残余风险人群；而对尚不具备直接检测条件的机构而言，基于标准血脂谱的估算值提供了一条可及的路径。

给临床实践的三点提示

一是可将其视为LDL-C之外的"风险增强因素"，在临界风险或LDL-C已达标但风险仍存的患者中辅助判断；二是直接测定与估算各有利弊，解读时需注意方法与人群差异，避免将两种数值直接等同看待；三是在将其纳入常规流程之前，仍需结合个体情况与现有风险评分综合决策，等待前瞻性研究进一步明确其增量价值。

文献来源：Duc TQ, Nguyen Di K, Dang Khoa D. Small dense low-density lipoprotein cholesterol and risk of cardiovascular events in general adults: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. BMJ Open 2026;16:e125031. doi:10.1136/bmjopen-2026-125031

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