PART.O1

寻根溯源

传统降脂的瓶颈与ANGPTL3靶点的安全验证

解码ANGPTL3：非LDL-R降脂通路的机制突破与芮弗西拜单抗的分子“智”造

目前临床常用的降脂药物虽然作用机制各异，但均高度依赖肝细胞表面的LDL-R来清除血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。然而，HoFH患者中约85%~90%存在LDL-R基因突变，导致受体完全缺失或功能严重缺陷[1,2]。受此限制，传统联合降脂方案在HoFH人群中的LDL-C降幅仅22.3%~32.1%[3]，患者的心血管残余风险依然居高不下[4]。

临床也曾探索过不依赖LDL-R的替代方案，如微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂、载脂蛋白B（APOB）合成抑制剂，这类药物从源头抑制极低密度脂蛋白（VLDL）合成，虽可降低胆固醇水平，但会阻碍肝脏内脂质向外转运，诱发肝脏脂肪变性、肝损伤，安全性短板突出[5]，难以在临床广泛应用。因此，临床迫切需要一条不依赖LDL-R且安全性良好的降脂新通路。

ANGPTL3靶点的发现，为打破这一僵局提供了全新思路。研究发现，ANGPTL3基因功能缺失突变的携带者，其LDL-C和甘油三酯（TG）水平呈突变等位基因剂量依赖性降低[6]，同时，这类人群的冠心病风险显著降低39%[7]，且并未观察到心血管、代谢及肝脏相关疾病等不良表型发生率的增加[7-9]。一系列证据充分印证了ANGPTL3作为新型干预靶点的核心优势——在实现强效降脂的同时兼顾极佳的安全性，为其后续的药物研发奠定了坚实的循证基石。

PART.O2

破局机制

不依赖LDL-R的降脂“双引擎”

解码ANGPTL3：非LDL-R降脂通路的机制突破与芮弗西拜单抗的分子“智”造

ANGPTL3是一种由肝脏分泌的糖蛋白，其N端卷曲螺旋区具备“解折叠酶”活性，进入循环血液后能够结合并改变脂蛋白脂酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）的三维构象，使其不可逆地失活[10-12]。因此，若能降低循环中ANGPTL3活性，即可重新激活这两把“降脂剪刀”，启动不依赖LDL-R的降脂通路：

引擎一：激活LPL，强效降解甘油三酯。解除ANGPTL3对LPL的抑制作用后，LPL活性增强，进而强效水解富含甘油三酯脂蛋白（TRLs）中的TG，显著降低血浆TG水平[13,14]。

引擎二：激活EL，阻断LDL-C的生成来源。EL具有磷脂酶A1活性，被激活后可水解脂蛋白磷脂的sn-1酯键，使VLDL表面磷脂减少、颗粒膜稳定性下降，协同LPL加速脂解，促使VLDL快速转化为VLDL残粒。同时，水解作用使新生成的残粒表面载脂蛋白E（ApoE）表位大量暴露，进而被肝脏表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）及硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）识别，介导整个脂蛋白颗粒被肝脏内吞清除。VLDL残粒本是体内生成LDL-C的主要前体，该通路可快速清除VLDL残粒，有效截断了VLDL残粒向LDL-C转化的级联反应，从源头上大幅减少了LDL-C的生成，这正是突破HoFH患者受体缺陷限制的核心机制[13,14]。

ANGPTL3蛋白抑制LPL和EL的作用机制

这一机制在基因敲除小鼠模型中得到了确证：在LDL-R缺陷小鼠中，ANGPTL3单抗仍可有效降低胆固醇水平；然而，若在此基础上进一步敲除EL基因，其降胆固醇效应则完全丧失[15]。证实了EL是ANGPTL3单抗发挥非LDL-R依赖性降脂作用的必需分子。

PART.O3

结构“智”造

芮弗西拜单抗的双重“分子级”优化

解码ANGPTL3：非LDL-R降脂通路的机制突破与芮弗西拜单抗的分子“智”造

基于上述机制，中国首个自主研发的ANGPTL3单抗——芮弗西拜单抗应运而生。芮弗西拜单抗属于全人源IgG4单抗，该亚型免疫原性低、Fc段免疫效应微弱，具备良好的安全性基础，两处关键改造共同提升药学与临床使用价值。

Fab段：千亿噬菌体库筛选，造就超高亲和力。

研发团队利用库容量高达1000亿种的天然噬菌体库进行筛选，获得平衡解离常数（KD）=27.5pM的高亲和力克隆，这一亲和力是国外同类产品（Evinacumab，KD=141pM）的5.1倍。超高亲和力意味着，在血药浓度极低时，它依然能牢牢结合靶点。同时，针对天然IgG4易发生Fab段交换的缺陷，研发团队在铰链区引入了S228P单点突变，极大提高了抗体的结构稳定性，保证长效给药下的降脂效果。

Fc段：YTE突变，实现半衰期翻倍与每月1次给药。

天然的IgG4半衰期约为2周。芮弗西拜单抗在Fc段采用了YTE突变技术，使其在酸性环境下与新生儿Fc受体（FcRn）的亲和力较野生型提高了14.4倍。这一改造使得抗体被内皮细胞胞饮内吞后，能在酸性内体中与FcRn牢固结合，从而免于进入溶酶体被降解，并重新回收进入血液中。最终，其半衰期延长了一倍（达到4周），成功实现了每月1次皮下注射；同时，还减少了皮下注射吸收过程中的降解，大幅提高了生物利用度[16]。

芮弗西拜单抗双重改造示意图

PART.O4

从分子优势到临床获益

药代与疗效的印证

解码ANGPTL3：非LDL-R降脂通路的机制突破与芮弗西拜单抗的分子“智”造

芮弗西拜单抗的双重结构优化，在Ⅰ期临床研究中转化为优异的药效学（PD）与药代动力学（PK）数据[17]。

药效学：呈现强效降脂趋势。Ⅰ期研究（n=72）针对健康受试者，单次皮下注射100 mg~1200 mg芮弗西拜单抗。结果显示，受试者LDL-C较基线最大降幅达49.1%，TG最大降幅达82.8%，呈现显著的剂量依赖性降脂趋势。

药代动力学：YTE突变带来更高暴露与更慢清除。得益于YTE突变，在300 mg单次皮下注射剂量下，芮弗西拜单抗的总暴露量（AUC）达到2240天·mg/L，约为Evinacumab在日本健康受试者中历史数据（577.4 天·mg/L）的3.9倍；表观清除率（CL/F）仅为后者的1/6[18]。这证实了药物在体内循环暴露程度更高、降解更慢，有效支撑了长效给药方案。

安全性与免疫原性：耐受良好，免疫原性极低。研究中药物整体安全性与安慰剂组接近，且未检测到抗药抗体的产生，为持续临床应用奠定了安全基础。

小结

HoFH的治疗瓶颈，本质是传统降脂药物对LDL-R通路的强依赖性。芮弗西拜单抗靶向ANGPTL3，依靠EL介导的脂蛋白重塑、ApoE暴露通路绕开LDL-R限制，为HoFH带来全新治疗选择，实现了TG和LDL-C的双重降低。同时，对抗体的蛋白工程改造实现了高靶点亲和力、长给药间隔、良好免疫安全性的组合优势。随着该靶点药物走向临床，将进一步丰富HoFH全生命周期管理的治疗策略，填补难治性高胆固醇血症未被满足的临床需求。

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