家族性高胆固醇血症（FH）患者自出生起即暴露于高水平低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），一生累积的“胆固醇负荷”显著抬高早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。指南普遍建议从儿童或青少年期启动降脂药物治疗，但支撑该建议的长期硬终点证据有限。新近发表于《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）的SAFEHEART队列研究，以中位12.4年的前瞻性随访带来新答案。

研究背景：FH儿童期降脂长期证据缺位?

FH是常见的遗传性单基因疾病，多由低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（APOB）或（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）PCSK9基因致病性变异引起，使肝脏清除LDL-C的能力下降。荟萃分析提示全球杂合子FH患病率约1/300，近期大型数据库数据则提示可达1/170~1/200。LDL-C对心血管风险的影响取决于暴露的幅度与持续时间，即累积胆固醇负荷，故预防理想上应从儿童期开始。儿童期用药的长期获益此前研究稀少，结论多依赖对FH自然史与动脉粥样硬化进程的推断。

研究设计：SAFEHEART队列三组对照，中位随访12.4年

SAFEHEART是西班牙全国性、以临床实践为基础的长期前瞻性观察性队列研究，覆盖26家医院，由西班牙家族性高胆固醇血症基金会统一协调，参与者随访至2024年底。本次分析纳入三组人群：经基因确诊的杂合子FH儿童/青少年（<18岁，FH-Ch，n=348）、其未患FH的儿童/青少年亲属（non-FH-Ch，n=165），以及这些儿童的FH父母（FH-P，n=288）。所有FH患儿均经家系级联筛查发现，中位随访12.4年。

研究发现：早期治疗显著降低累积胆固醇负荷与早发心血管事件

治疗更早、更普遍

随访结束时，FH-Ch中84.5%在接受降脂药物治疗，non-FH-Ch为4.2%，FH-P为95.1%（入组时分别为51.4%、0%、92.0%）。FH-Ch启动治疗的中位年龄为14.5岁，其FH父母为36.1岁，平均提早20年以上，联合治疗更是提早25年以上。不过，FH-Ch中采用预期降幅≥50%强化方案者仅55.4%，明显低于FH-P的87.2%；男性用药比例（87.9%）与强化治疗比例（60.8%）均略高于女性（81.0%、49.6%）。

LDL-C大幅下降并接近非FH同龄人

入组时未治疗的LDL-C中位数，FH-Ch为5.46 mmol/L，non-FH-Ch为2.63 mmol/L，FH-P为 7.19 mmol/L。随访结束时，FH-Ch治疗后中位LDL-C降至3.00 mmol/L，个体层面中位降幅2.60 mmol/L（相对降幅47.4%）；FH-P降至2.44 mmol/L（相对降幅 67.6%）；未用药的non-FH-Ch为2.72 mmol/L，可见FH儿童/青少年治疗后的 LDL-C已接近未患FH的同龄人。达标方面，FH-Ch中73.8%达到<3.5 mmol/L、28.9%达到<2.6 mmol/L；研究者估算，若强化治疗比例升至65%~75%，约90%可达<3.5 mmol/L、约38%可达<2.6 mmol/L，与未患FH的同龄人相当。相比之下，FH父母中达到<1.8 mmol/L者不足30%。

累积胆固醇负荷更低

在30~40岁可比年龄段，FH-Ch一生中位LDL-C负荷为5909.0 mg/dl·年，FH-P为10206.8 mg/dl·年（P<0.0001）；相应时点两组中位LDL-C分别为3.01与4.50 mmol/L。

心血管事件更少

至39岁，non-FH-Ch、FH-Ch与FH-P的心血管事件（首发）发生率分别为0.0%、0.3%与5.2%。FH-Ch组唯一一例为25.2岁患者的非致死性急性冠脉综合征，该患者从不吸烟、正在用药，入组时脂蛋白(a)达110 mg/dl；FH-P组最早事件发生在31.1岁。至 39岁的事件均为非致死性，其中87.5%为冠脉相关；随访期间，FH-P另有6例（2.1%）心血管死亡，均为男性。

长期安全性良好

儿童/青少年组未报告因不良事件（含肌肉症状）停药；随访结束时用药者丙氨酸氨基转移酶（ALT）中位20.0 IU/L，仅少数轻度升高，未见值得警惕的安全性信号，自我报告的长期依从性亦较高。

研究给中国临床实践的启示

我国FH的知晓率、诊断率与治疗率同样偏低，患者常在成年甚至发生心血管事件后才被识别，儿童与青少年被漏诊并不少见。本研究提示：经家系级联筛查尽早发现FH患儿并规范降脂，可显著降低一生的累积胆固醇负荷，使治疗后LDL-C接近未患FH的同龄人，这一差异与年轻患者心血管风险下降的观察相关。

研究者据此提出，FH应被视为一种“儿科疾病”，需从生命早期即筛查与治疗；评估风险、设定目标时，除关注某一时点的LDL-C，更应纳入累积胆固醇负荷。早期识别并治疗者，有望以接近非FH人群的LDL-C水平（约2.6 mmol/L）为目标；识别较晚者则可能需更严格的目标，以补偿缺失的干预期。研究还观察到女性在药物使用与强化治疗比例上略低于男性，提示性别差异在儿童期可能已现端倪。

文献来源：Vallejo-Vaz AJ, et al. Cholesterol-lowering therapy from childhood/adolescence and long-term outcomes in familial hypercholesterolaemia: the SAFEHEART study. European Heart Journal, 2026; 47(40): 6021–6035. DOI: 10.1093/eurheartj/ehag349.

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