一、Orforglipron对血压的影响：ATTAIN-1与ATTAIN-2研究事后分析

背景与目的

Orforglipron为口服小分子胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1R），在ATTAIN-1、ATTAIN-2研究中可带来具有临床意义的体重下降。本研究按基线血压水平划分亚组，评估orforglipron对诊室血压的作用。

方法

本项事后分析基于ATTAIN-1（成人肥胖人群）与ATTAIN-2（合并2型糖尿病的成人肥胖人群）两项Ⅲ期研究，比较orforglipron与安慰剂组随时间变化的诊室收缩压、舒张压较基线的改变量。基线血压按美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）标准分为正常血压、血压升高、1级高血压与2级高血压，采用重复测量混合效应模型进行组间比较。

结果

经72周治疗，orforglipron组收缩压降幅显著优于安慰剂（ATTAIN-1：−6.1 mmHg vs. −0.8 mmHg；ATTAIN-2：−4.9 mmHg vs. −1.5 mmHg，两项P均＜0.001）；ATTAIN-1中舒张压降幅亦优于安慰剂，ATTAIN-2中两组舒张压差异无统计学意义。按1级、2级高血压分层后，orforglipron在两个血压分层的下降幅度均高于安慰剂。

结论

在合并或不合并2型糖尿病的肥胖成人中，无论基线血压处于哪个分级，orforglipron均可改善收缩压，其降压效应至少部分独立于减重作用。

图1. ATTAIN-1与ATTAIN-2研究中orforglipron与安慰剂组诊室收缩压、舒张压较基线的变化（按1级、2级高血压分层）

二、BPR-30901649：新一代血管紧张素原小干扰RNA，在高血压非人灵长类动物中实现20周超长效靶标沉默与持续降压

背景

靶向肝脏血管紧张素原（AGT）的RNA干扰（RNAi）技术已进入临床开发后期，现有制剂单次给药降压作用可达6个月。若能进一步延长作用时长，有望实现更低给药频率，改善高血压长期管理。

方法

在人源化AGT转基因小鼠中进行头对头药效对比，动物单次皮下注射（SC）BPR-30901649、临床参比siRNA或溶媒对照；在高血压食蟹猴模型中验证转化药效，单次皮下给予BPR-30901649（1.5 mg/kg或3.0 mg/kg）或溶媒对照，监测血清AGT水平与收缩压长达20周；同时在鼠和猴中开展支持新药临床试验申请（IND）的安全性研究。

结果

人源化小鼠中，BPR-30901649对血清AGT的敲低幅度显著优于参比药物。高血压非人灵长类动物中，单次皮下注射可快速、剂量依赖性、长效抑制AGT，两个剂量组第5周最大抑制率均达98%；1.5 mg/kg组＞95%敲低维持9周、3.0 mg/kg组达10周，＞90%敲低分别持续12周、18周以上。该超长效靶标结合效应转化为强效、持久的收缩压下降：1.5 mg/kg组最大降幅出现在第7周（−17.9%，−25.5 mmHg），3.0 mg/kg组出现在第6周（−21.6%，−31.5 mmHg）；至第20周仍显著下降（分别为−14.2%、−17.3%）。支持IND的重复给药毒理学研究中，大鼠与非人灵长类动物的无可见不良效应水平（NOAEL）均为200 mg/kg，未见肝毒性及全身毒性证据。

结论

BPR-30901649药效优于处于临床阶段的AGT siRNA参比制剂，在高血压非人灵长类模型中单次给药后可维持AGT沉默及收缩压降低长达20周，临床前安全窗口大，支持推进临床开发，有望成为半年一次给药的高血压治疗候选药物。

图2. 高血压非人灵长类动物单次皮下注射BPR-30901649后血清AGT（A）与收缩压（B）随时间的变化

三、靶向血管紧张素原小干扰RNA YKYY029单次给药在健康受试者及轻度高血压受试者中的Ⅰ期研究

背景

血管紧张素原（AGT）主要由肝脏合成，是所有血管紧张素肽的唯一前体，也是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）最上游底物。持续抑制肝脏AGT表达有望实现长效降压，克服每日口服药物依从性差的难题。YKYY029是一款新型GalNAc偶联小干扰RNA（siRNA），可强效、选择性沉默肝脏AGT的mRNA表达。

方法

该项仍在进行中的随机、双盲、安慰剂对照、单次剂量递增Ⅰ期研究，纳入中国健康志愿者以及未接受降压治疗或停用降压药≥4周的成人原发性轻度高血压患者。受试者于腹部单次皮下注射YKYY029（50、150、300、600、800 mg）或安慰剂（每个队列给药比例6:2），随访至第12周，评估安全性、血清AGT、抗药抗体、动态血压及诊室血压。

结果

共40例受试者完成给药（YKYY029组30例，安慰剂组10例；基线24 h动态血压127.9/82.3 mmHg）。研究期间无死亡、严重不良事件、特殊关注不良事件，无与治疗相关的停药/中断、≥3级治疗相关不良事件、低血压或晕厥，未检出抗药抗体；YKYY029组仅各1例出现注射部位红斑、注射部位疼痛。血清AGT下降起效迅速、呈剂量相关性且作用持久：第30天时50~800 mg组AGT平均降幅为88.2%~97.9%，至第85天仍维持81.8%~97.9%。第85天，50~800 mg组24 h动态收缩压变化为−4.8~−17.7 mmHg（安慰剂组+1.4 mmHg）；150 mg、800 mg组经安慰剂校正后的收缩压/舒张压变化分别为−13.9/−8.0 mmHg、−19.1/−7.3 mmHg。

结论

YKYY029单次给药整体耐受性良好，可快速、近乎完全且持续抑制肝脏AGT，在12周内同步降低日间及夜间动态血压，支持继续推进临床开发，有望成为高血压治疗中给药频次低、长效的基础治疗药物。

图3. YKYY029单次给药后血清AGT较基线的百分比变化（按剂量组，随访至第90天）

四、Tonlamarsen单次给药对比安慰剂的降压效应：KARDINAL随机试验事后分析

背景

Tonlamarsen是一款在研反义寡核苷酸药物，靶向抑制肝脏AGT信使RNA合成。KARDINAL Ⅱ期随机试验纳入正在使用2~5种降压药的高血压患者，设置两组方案——Tonlamarsen每月皮下给药1次、持续5个月，或Tonlamarsen单次给药后序贯安慰剂4个月，旨在评价其安全性与疗效。

方法

入组成人高血压患者，在稳定服用2~5种降压药物前提下，诊室收缩压（SBP）为135~170 mmHg。试验分3个阶段：A期为4周安慰剂导入期，B期为4周活性导入期（全部受试者单次皮下注射Tonlamarsen），随后受试者被随机分入Tonlamarsen每月给药组或安慰剂组、持续16周（C期）。因部分受试者在活性导入期接受Tonlamarsen单次给药、随机至安慰剂组后，AGT抑制与降压效应持续存在、干扰终点解读，本分析聚焦A、B两阶段，采用受试者自身对照设计，比较Tonlamarsen单次给药后4周（B期）与安慰剂导入4周（A期）的血压变化差值。

结果

共204例受试者纳入自身对照分析。基线时超过80%受试者服用ARB或ACEI类降压药。Tonlamarsen单次给药4周后，经安慰剂校正的诊室收缩压平均变化为−5.6 mmHg（95% CI：−8.6~−2.6，P＜0.001），诊室舒张压平均变化为−1.5 mmHg（95% CI：−3.4~0.4，P=0.13）。基线收缩压中位数为144.5 mmHg，高于中位数的受试者经安慰剂校正后的收缩压降幅更大（−14.5 mmHg，95% CI：−18.6~−10.5 mmHg）。

结论

对于血压控制不佳、联用2~5种降压药（多数联用ARB或ACEI）的成人高血压患者，Tonlamarsen单次给药4周后的诊室收缩压降幅优于同期安慰剂组的降压效果‌。

图4. Tonlamarsen单次给药与安慰剂导入期诊室坐位收缩压差异的亚组分析森林图

五、靶向血管紧张素原RNA干扰药物Zilebesiran治疗高血压：随机试验的系统综述与荟萃分析

背景

血压控制不佳仍是心血管发病与死亡的重要诱因。Zilebesiran为肝细胞靶向小干扰RNA，可抑制血管紧张素原合成，具备长效降压、给药频次低的特点，有望解决传统降压治疗依从性不足的短板。

方法

系统检索自建库至2026年4月的数据库及临床试验注册库，纳入评价Zilebesiran用于成人高血压的随机对照研究。主要终点为约3个月时24小时动态收缩压较基线变化，采用随机效应通用逆方差模型合并最小二乘均数差；预设亚组分析考察背景降压治疗方案，采用I2评估异质性。

结果

共纳入Ⅱ期研究中6组随机对照数据。相较于安慰剂或常规治疗，Zilebesiran可显著降低24小时动态收缩压，合并均数差−11.92 mmHg（P＜0.001）；研究异质性较高（I2=78.9%），异质性主要来源于背景降压方案。单药治疗亚组降压效应最强（合并降幅−15.61 mmHg，I2=0%）；联合治疗同样获益但效应减弱：联合吲达帕胺−12.10 mmHg、联合氨氯地平−9.70 mmHg、联合奥美沙坦−4.50 mmHg。短期安全性可接受，未见一致的严重肾脏不良事件、高钾血症或重度低血压信号。

结论

Ⅱ期随机研究显示，Zilebesiran可带来具有临床意义的持续性动态血压下降，单药使用时效果尤为突出，短期安全性良好，支持继续开展Ⅲ期终点研究。

图5. Zilebesiran荟萃分析中不同背景降压方案下24小时动态收缩压的合并均数差

从口服小分子GLP-1受体激动剂，到靶向血管紧张素原的长效siRNA与反义寡核苷酸，本届AHA首日高血压专题展现了“更长效、更低给药频次”的探索方向。但上述多数药物仍处于临床前或早期临床阶段，其疗效与安全性有待更大规模研究验证。

（本文依据AHA 2026首日“Novel Hypertension Therapeutics”专题讲题内容整理。）

相关推荐