编者按

动脉性肺动脉高压（PAH）是一类以肺血管重构为核心病理机制、进展迅速且预后凶险的疾病。长期以来，早期识别与分层管理不足、治疗策略延迟升级，导致许多患者即使接受基础治疗仍难以达成低危状态。随着全球首个突破性疗法激活素信号传导抑制剂（ASI）欣瑞来®(注射用索特西普)获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，我国PAH治疗从“以血管扩张为主的对症缓解”迈向“以逆转血管重构为目标的精准干预”的重要阶段。值此关键节点，本刊专访国家呼吸医学中心-中日友好医院呼吸与危重症医学科翟振国教授。翟教授长期引领我国肺栓塞与肺血管病临床研究网络建设、指南制定与多中心注册/RCT实践，对早期强化干预的证据生成与落地路径有系统性思考。他重点解读过去一年深具启发意义的HYPERION研究，并就索特西普在我国的规范化应用与全周期管理提出前瞻性寄语。

精准锚定关键窗口期：HYPERION研究的设计逻辑与临床初心

HYPERION研究旨在评估索特西普联合背景PAH治疗方案，对新诊断（12个月内）为世界卫生组织功能分级（WHO FC）Ⅱ级或WHO FC Ⅲ级的PAH患者的临床获益[1]。研究设计及纳入人群基于以下几点考虑：  

1.人群定位的临床必要性 

PAH具有“早期隐匿、进展快、预后差”的特点，研究纳入12个月内新诊断且具有进展为中危或高危风险的受试者，这一人群是病情进展关键窗口期人群，既往临床中这类患者常面临着背景治疗已达基础强度但仍存恶化风险的困境，HYPERION选择该人群直接回应了临床对强化干预时机的核心需求。 

2.直接回应临床对“早期强化干预”的核心诉求    

要求90天稳定双/三联背景治疗，既排除了背景治疗未达标导致的疗效干扰，也模拟了真实临床中基础方案优化后仍需升级的场景，使研究结果更易转化为临床实践——即当患者已接受规范基础治疗但危险分层未达标时，联合索特西普的干预策略具备明确参考价值。不仅直接回应了临床对“早期强化干预”的核心诉求，夯实了基础治疗后早期干预的循证学证据，为延缓病情进展、改善预后提供了关键探索方向。 

3.人群亚型覆盖的全面性

研究纳入多个PAH亚型，且覆盖了年龄更大、合并症更多的PAH患者群体，因此，研究结果对更广泛人群均具有指导意义。

76%临床恶化风险降低！索特西普早期干预的突破性疗效与安全保障

HYPERION研究将“首次临床恶化时间（复合终点）”作为主要结局指标，包括全因死亡、因PAH恶化住院（≥24 h）、房间隔造口术、肺移植以及因PAH导致的运动功能恶化等。次要终点结局包括达到6分钟步行距离（6MWD）、N末端B型利钠肽前体（NT-ProBNP）和WHO FC复合改善终点的受试者百分比，达到低风险REVEAL Lite 2评分的受试者百分比等指标。 

1.索特西普使临床恶化事件发生率降低76%

研究显示，对“确诊12个月内且近期启动基础治疗”的PAH患者使用索特西普，可使临床恶化事件发生率降低76%；使用索特西普3次治疗后，Kaplan-Meier曲线早期且持续分离，显示出优于安慰剂的快速获益（图1）。索特西普的治疗效应在预设亚组中一致，包括合并结缔组织病（CTD）的患者、接受双联治疗的患者、COMPERA 2.0中低危患者；多组分改善（MCI）和REVEAL Lite 2低危评分的统计学显著改善，证实索特西普在“帮助患者达到或维持低危状态”方面的疗效（图2）。

图1. 使用索特西普3剂后Kaplan-Meier曲线早期且持续分离

图2. 索特西普治疗PAH主要终点亚组分析均呈现一致获益

2.早期启用索特西普治疗：获益显著且安全性可控

研究尽管未进行统计检验，但WHO FC、6MWD、NT-proBNP均显示出数值上的改善。此外，安全性可控，且与既往索特西普研究及当前药品说明书一致。 
也就是说，HYPERION研究将索特西普的循证“获益-风险”证据从“确诊已久的PAH患者”扩展至“确诊12个月内的PAH患者”。Kaplan-Meier曲线的快速分离表明，PAH确诊后早期启动索特西普治疗可带来显著获益。索特西普在该人群中总体耐受性良好，安全性特征可控。 
基于ZENITH试验中期分析得出的阳性数据以及迄今为止索特西普临床项目的全部数据审查，外部指导委员会认为，HYPERION研究中的安慰剂组与治疗组已不再处于疗效均势状态，为避免安慰剂组患者错过更有效的治疗、切实保障其权益，研究最终被提前终止。

以患者利益为先：研究提前终止的伦理考量与深远价值

1.临床均势：决策的伦理核心

临床均势代表了临床研究中的关键伦理原则。当对明确的优效性选择未达成共识时，允许在试验中将患者随机分配至不同的治疗。这种方法对于收集关于治疗有效性的有价值信息是必要的。如果一种治疗明显更优，给一些患者提供效果较差的选择不符合伦理道德。 

2.HYPERION研究因“丧失临床均势”提前终止

HYPERION因STELLAR（改善6MWD、降低恶化风险84%）、ZENITH（降低复合终点风险76%）等研究已证实索特西普的显著获益[2,3]，继续让安慰剂组患者接受“潜在低效治疗”不符合伦理要求，这一决策体现了患者利益优先的临床研究原则，也是对PAH这类进展性疾病及时给予有效治疗的重要考量。 
研究提前终止，以便所有符合条件的参与者能够通过扩展研究（SOTERIA研究）或通过临床获得索特西普治疗。对PAH这类进展性疾病而言，“尽快转向有效治疗”本身就是保护预后的重要伦理命题。

多学科综合防治体系为基，创新药加持，助力PAH诊疗质量提升

随着激活素信号传导抑制剂索特西普在中国获批，PAH诊疗从对症缓解迈向对因治疗的新时代，多学科体系的协同决策将助力PAH患者更大的临床获益。
呼吸科、心内科、风湿科等核心临床科室，与影像超声、康复护理、临床药学等相关学科紧密联动，以患者全周期诊疗路径为主线，在诊断、治疗、随访的关键临床节点落地多学科协作诊疗（MDT）模式，切实推动精准治疗方案与规范化随访管理的高效落实。
以指南规范与临床教育为支点，依托已发布的中国PAH诊疗指南与建议，通过分层化专项培训，推动风险分层评估工具与标准化随访流程在临床实践中的全面普及，进而助力PAH诊疗水平的持续改进与同质化发展。

结语：从机制创新到体系升级，迈向全周期精准管理 

HYPERION研究精准锚定12个月内新诊断患者这一关键窗口期，以坚实的数据证实了索特西普降低76%临床恶化风险的显著疗效，同时将其循证适用人群进一步拓展，为临床决策提供了明确指导。而研究因“丧失临床均势”提前终止的举措，更彰显了患者利益至上的医学初心。
索特西普在中国的获批，为我国PAH诊疗开启了“早期精准强化”的新篇章。更为重要的是，在MDT诊疗模式与多中心的协同之下，机制创新将转化为规范路径与质量改进的持续动力。随着多中心协作、指南共识与教育推广的推进，期待更多PAH患者在“早期识别—规范治疗—达到并维持低危—随访评估”的闭环中获得长期获益与生活质量提升，真正实现“早期制胜，长久获益”的治疗目标。

参考文献

[1] V.McLaughlin, et al. RCT Abstract-Efficacy and safety of sotatercept in patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension at intermediate-to-high risk of mortality:Results from Phase 3 HYPERION study.ERS2025

[2]  Hoeper M.M, Badesch D.B, Ghofrani H.A, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med, 2023;388:1478-90.

[3] Marc Humbert, Vallerie V. McLaughlin, David B. Badesch, et al. Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. N Engl J Med, Published March 31, 2025.