编者按
2026年3月28日，作为全球心血管领域最具影响力的学术盛会之一的美国心脏病学会（ACC）年度会议盛大启幕。会上，Sirius Therapeutics公布了新型siRNA药物SRSD216的Ⅰ期临床研究结果。作为又一款进入临床开发的脂蛋白(a)[Lp(a)]靶向siRNA，SRSD216的早期数据为该赛道注入新动力。其在给药间隔、长期安全性、临床实用性上的差异化潜力，值得持续追踪。本期特邀复旦大学华山医院李勇教授对该项研究进行专业解读，剖析小核酸药物在Lp(a)管理中的价值、挑战与未来趋势。
研究背景
Lp(a)作为一种遗传决定、独立于低密度脂蛋白胆固醇的心血管危险因素，是动脉粥样硬化性心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄的独立风险因素。据估计，全球20%~25%的人口存在Lp(a)水平升高。然而，目前尚无直接靶向Lp(a)的获批药物。SRSD216是一种新型的小干扰RNA，特异性靶向人LPA信使RNA，旨在为高Lp(a)血症患者提供精准治疗选择。
研究方法
这是一项单中心开展的I期、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究。研究共纳入24名Lp(a)≥75 nmol/L或≥30 mg/dl的健康受试者，分为100 mg、300 mg、600 mg三个剂量组及安慰剂组（每组8人，其中6人接受SRSD216、2人接受安慰剂）。主要研究目标为评估SRSD216单次皮下给药后的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。药代动力学评估在给药后48小时内进行，安全性和药效动力学评估持续随访28周。
研究结果
截至2026年2月12日（数据截止日期），所有6名安慰剂治疗受试者已完成研究，而18名SRSD216治疗受试者仍在随访中。
安全性：SRSD216表现出良好的安全性和耐受性。所有治疗中出现的不良事件均为1级或2级，无严重不良事件、死亡或因不良事件停药。SRSD216受试者中最常见的不良事件为血胆固醇升高、上呼吸道感染和注射部位反应（各占16.7%）。与肝功能相关的治疗中出现的不良事件共有2例，均为转氨酶升高，且这2例事件发生于同一名受试者。
药代动力学：SRSD216的吸收中等，消除迅速（tmax为5~12小时，t1/2为5~7小时），血药浓度峰值和药时曲线下面积总体上与剂量成比例增加。
药效动力学：SRSD216可强效、持久地降低Lp(a)水平。单次给药后，100 mg、300 mg和600 mg剂量组Lp(a)的最大中位降幅分别为87.2%、94.5%和94.7%，而安慰剂组仅为-0.1%。值得注意的是，300 mg和600 mg剂量组的所有受试者，其Lp(a)水平均降至定量下限以下，且这一疗效持续至给药后第197天（约7个月）仍未恢复至基线水平。
研究结论
在这项针对24名Lp(a)水平升高受试者的I期研究中，小干扰RNA SRSD216耐受性良好，并导致血清Lp(a)浓度呈剂量依赖性、持久降低。单次给药后超过90%的降幅可持续至少7个月，为其进一步的临床开发提供了有力支持。
专家点评
李勇 教授
近年来，随着小核酸药物的出现，这一领域迅速改观，包括反义寡核苷酸pelacarsen以及小干扰RNA（olpasiran、lepodisiran）为代表，均可实现Lp(a)降低幅度达70%~90%以上。目前正在进行的三项关键性心血管结局试验（CVOT），包括Lp(a)-HORIZON（pelacarsen）、OCEAN(a)-OUTCOMES（olpasiran）以及ACCLAIM-Lp(a)（lepodisiran），将最终回答临床最关注的核心问题：强效降低Lp(a)是否能转化为主要不良心血管事件（MACE）的减少。
在此背景下，SRSD216的I期临床试验数据提供了初步的结果。研究显示，SRSD216可呈剂量依赖性降低循环Lp(a)水平，降幅达85%~95%，证实其具备明确的生物学活性与靶点作用。基本上达成与olpasiran及lepodisiran相似的降低Lp(a)效果。
SRSD216潜在的差异化优势可能体现在药代动力学及给药策略方面。若其能实现更持久的Lp(a)抑制或更低频次给药，则在长期管理中，特别是在依从性或注射负担方面，可能具有一定临床价值。然而，现有的I期数据尚不足以证明此类优势，其疗效持久性仍有待更大样本和更长随访时间的临床研究加以验证。
安全性方面亦需审慎看待。尽管早期研究显示耐受性良好，但既往Lp(a)靶向治疗经验提示，SRSD216的长期安全性（包括肝脏影响、免疫反应，以及极低Lp(a)水平的潜在生理后果）仍需进一步观察。
随着SRSD216在高Lp(a)血症患者中开展Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，扩大受试患者样本和随访观察时间，可进一步明确SRSD216降低Lp(a)效果，并评估其安全性和耐受性。
正在进行的Lp(a)-HORIZON、OCEAN(a)-OUTCOMES以及ACCLAIM-Lp(a)三项结局试验，不仅将验证小核酸药物降低Lp(a)水平改善心血管结局的疗效，也将在界定此类药物安全边界方面发挥关键作用。
总体而言，SRSD216的临床前景并不完全取决于其是否能降低Lp(a)，而在于其能否在一个快速成熟的领域中实现实质性差异化。如果正在进行的CVOT证实强效降低Lp(a)可减少心血管事件，未来治疗标准将显着提高。在此情境下，SRSD216需在疗效之外，于持久性、安全性、成本或患者依从性等方面展现优势。于现阶段，SRSD216仍可被视为一种具有潜力但尚未改变临床实践格局的候选药物。
结 语
SRSD216的I期研究结果在ACC 2026大会上的亮相，展示了这一新型小干扰RNA药物在Lp(a)升高人群中良好的安全性与持久降幅潜力。随着RNA干扰技术的日益成熟，我们有理由期待，精准靶向Lp(a)的治疗策略将在不远的将来从梦想走向现实，为心血管疾病的预防与治疗开启崭新篇章。
专家简介
李勇 教授
复旦大学附属华山医院
复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师
复旦大学博士研究生导师
中国高血压联盟副主席
中国国家心血管病专家委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
中华医学会心血管病学分会高血压学组委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员
中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员
上海医学会心血管病学会委员、高血压学组组长
Fellow of the European Society of Cardiology (FESC)
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