肥厚型心肌病（HCM）是常见的遗传性心脏疾病，以左心室肥厚、流出道梗阻、舒张松弛功能受损、心肌纤维化为特征，同时室性心律失常与心房颤动发生风险升高。2型糖尿病（T2DM）与肥胖可通过代谢紊乱、炎症反应及脂毒性重构进一步加重肥厚型心肌病病情。

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）均适用于该类人群：SELECT研究与射血分数保留心力衰竭STEP-HFpEF研究证实GLP-1RA可带来心血管及心力衰竭相关获益[1,2]；而SGLT2i可改善全射血分数谱心力衰竭患者结局，且在肥厚型心肌病动物模型中展现出初步应用前景[3,4]。近日，JACC在线发布了一项研究[5]，针对合并T2DM的肥厚型心肌病患者的头对头对比数据，利用大样本倾向得分匹配真实世界队列，对两类药物的治疗效果开展对比分析。

研究设计：基于倾向得分匹配的真实世界队列研究方案

研究纳入初次启用GLP-1RA或SGLT2i、同时确诊肥厚型心肌病合并T2DM的成年患者。以首次开具GLP-1RA或SGLT2i处方作为索引日期，据此划分治疗队列；同时使用两类药物的患者予以排除。由于无法可靠评估用药依从性、停药及治疗交叉换药情况，研究人员按照初始索引治疗方案进行用药暴露分析。

研究的主要复合终点包括全因死亡、心力衰竭加重、心脏骤停或心室颤动；次要终点为各单项终点、新发心房颤动/心房扑动、室性心律失常、心力衰竭相关症状以及全因住院。心力衰竭加重定义为肺水肿。采用Cox比例风险模型计算HR及95%置信区间。

匹配前共纳入2841例接受GLP-1RA治疗、5009例接受SGLT2i治疗的合并T2DM的肥厚型心肌病患者。经1:1倾向得分匹配后，两组各保留2047例患者，基线特征组间均衡。两组平均年龄均为63.0±12.2岁，女性占比约半数。GLP-1RA组中位随访730天，SGLT2i组中位随访707天。

结果：GLP-1RA与SGLT2i的疗效差异及机制分析

与SGLT2i相比，GLP-1RA组主要复合终点事件发生率更低（HR 0.565，95% CI：0.493~0.647；P＜0.001），2年生存概率更高[5]。GLP-1RA同时可降低心力衰竭加重（HR 0.501，95% CI：0.426~0.588；P＜0.001）、全因死亡（HR 0.630，95% CI：0.506~0.783；P＜0.001）、室性心律失常（HR 0.742，95% CI：0.620~0.888；P=0.015）以及新发心房颤动 / 心房扑动（HR 0.729，95% CI：0.565~0.940；P=0.014）发生风险[5]。随访2年时，GLP-1RA组糖化血红蛋白水平更低（P=0.003）；但该组身体质量指数仍更高（34.2 kg/m2 vs. 32.6 kg/m2）。

合并T2DM的肥厚型心肌病患者应用GLP-1RA获得临床获益，其机制或与肥厚型心肌病病理生物学特征高度相关：包括激活心脏保护AMPK/mTOR信号通路、抑制心肌肥厚与纤维化、减轻线粒体氧化应激，同时显著降低体重及内脏脂肪，减轻舒张期负荷、改善功能状态。既往研究同样证实，在肥胖肥厚型心肌病患者中，GLP-1RA可降低全因死亡与心力衰竭住院风险，为该研究结果提供佐证[6]。SGLT2i可改善心肌能量代谢、调控细胞内钠稳态，但其利钠及渗透性利尿效应对于心室僵硬度增加、前负荷依赖的患者可能并不友好，或削弱临床获益[4]。

研究局限与展望：现有证据及未来研究方向

该研究并未评估治疗带来的体重、心脏结构、舒张功能、心肌能量代谢、纤维化、心肌重构以及左心室流出道血流动力学的变化。因此，两组间结局差异的各类机制解释均属于推测，不能由本研究数据直接证实。SONATA-HCM等前瞻性临床试验将为症状性肥厚型心肌病患者应用SGLT2i治疗提供关键证据[7]；后续还需开展研究评估GLP-1RA联合SGLT2i方案用于合并T2DM的肥厚型心肌病的价值。

本研究存在若干局限性。第一，尽管采用倾向得分匹配，回顾性观察性研究仍无法完全排除残余混杂以及适应症混杂。虽然TriNetX数据库可获取的人口学、临床、实验室、合并症、用药资料组间平衡，但数据库缺少肥厚型心肌病特异性精细化信息，包括左心室流出道压差、影像学评估的疾病严重程度、症状及功能状态、心律失常负荷、植入式心律转复除颤器植入情况、既往室间隔减容治疗、玛伐凯泰用药、基因型，以及临床选择药物的决策依据。第二，无法可靠评估药物依从性、停药、剂量调整以及后续交叉换药，可能造成用药暴露情况归类错误。第三，结局事件依靠电子健康病历的诊断、操作及用药记录判定，没有对临床终点做独立核实。

这项纳入4094例合并T2DM的肥厚型心肌病患者的倾向得分匹配真实世界分析显示：相较于启用SGLT2i，启用GLP-1RA可观察到更低的主要复合终点事件风险，同时心力衰竭加重、全因死亡、室性心律失常发生风险下降。该结果属于可产生研究假设的真实世界对比证据，尚不能证实存在因果性治疗获益。

参考文献

[1]LincoffAM,Brown-Frandsen K,Colhoun HM,et al.Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. New England Journal of Medicine 2023;389:2221–32.

[2]Kosiborod MN,Petrie MC,Borlaug BA, et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes.New England Journal of Medicine 2024;390:1394–407.

[3]Patel SM,Kang YM,Im K, et al.Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and Major Adverse Cardiovascular Outcomes:A SMART-C Collaborative Meta-Analysis.Circulation 2024;149:1789–801.

[4]Wijnker PJM,Dinani R,van der Laan NC, et al.Hypertrophic cardiomyopathy dysfunction mimicked in human engineered heart tissue and improved by sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. Cardiovasc Res 2024;120:301–17.

[5] Abdelrahman Hafez, Ahmed K. Mahmoud, Kamal Awad, et al. GLP-1 Receptor Agonists Versus SGLT2 Inhibitors in Hypertrophic Cardiomyopathy with Type 2 Diabetes:A Propensity Score-Matched Real-World Analysis, JACC,6 July 2026

[6]Fath AR,Aglan A,Maron MS,Phillips JS,Maron BJ,Rowin EJ.Cardiovascular outcomes of glucagon-like peptide-1 agonist in patients with obesity and hypertrophic cardiomyopathy.International Journal of Cardiology2025;426:133082.

[7]Usman MS,Siddiqi TJ,Anker SD,Bakris GL,Bhatt DL,Filippatos G,et al.Effect of SGLT2 Inhibitors on Cardiovascular Outcomes Across Various Patient Populations.J Am Coll Cardiol 2023;81:2377–87.

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