动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球人口死亡与致残的重要病因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是其发生发展的核心驱动因素。尽管他汀类药物是降脂治疗的基石，但临床中仍有大量患者无法达标、存在他汀不耐受或治疗依从性不佳。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体通过阻断PCSK9与肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，抑制LDLR降解，从而强效清除循环LDL-C，是近十年来降脂领域的核心进展之一。近年来，随着随机对照试验与真实世界研究的持续积累，PCSK9单克隆抗体的获益人群与临床价值得到不断验证与拓展。

一、最新观察性研究设计概述

近期一项基于美国Optum研究数据库的大样本真实世界研究，针对确诊ASCVD、无既往缺血事件这一循证证据相对不足的人群，探讨PCSK9单抗治疗及其临床结局[1]。研究选取2016年1月—2022年12月启动PCSK9单抗治疗的患者，采用1:2倾向评分匹配建立对照组。干预组纳入起始使用PCSK9单抗人群，药物包含依洛尤单抗（Evolocumab）、阿利西尤单抗（Alirocumab）。

研究主要复合终点设定为非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、全因死亡；采用意向性治疗（ITT）分析，借助参数化G公式估算5年事件发生率、相对风险降低率（RRR）与绝对风险降低率（ARR），同时评LDL-C 较基线的下降水平。

二、核心随机对照试验：两类PCSK9单抗二级预防循证依据

依洛尤单抗、阿利西尤单抗均拥有心血管结局试验（CVOT）证据，确立了其在ASCVD二级预防中的治疗价值。

FOURIER研究为依洛尤单抗关键临床试验[2]，纳入27 564例存在心肌梗死、非出血性卒中或症状性外周动脉疾病病史的ASCVD患者，在他汀基础上联用依洛尤单抗或安慰剂。中位随访2.2年显示，依洛尤单抗显著降低循环LDL-C，主要复合终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院、冠脉血运重建）风险下降15%，安全性与安慰剂相当。

ODYSSEY OUTCOMES研究评估阿利西尤单抗疗效[3]，共纳入18 924例12个月内发生急性冠脉综合征（ACS）患者，在他汀治疗基础上随机分组。中位随访2.8年结果提示，阿利西尤单抗在他汀基础上显著降低近期ACS患者MACE风险15%；亚组分析显示，基线 LDL-C＞100 mg/dl人群获益更加突出。

三、该观察性研究主要结果与核心讨论要点

主要结果

研究最终纳入19 670例受试者，PCSK9单抗起始治疗组6545例，对照组13 125例，两组基线特征均衡。意向性治疗分析显示：PCSK9单抗治疗组5年复合终点事件发生率17.5%，对照组25.4%，相对风险降低30.9%，绝对风险降低7.8%。单项终点获益明确：心肌梗死风险下降28.3%（P<0.0001），缺血性卒中风险下降26.4%（P=0.02），全因死亡风险下降28.5%（P<0.0001）。按治疗方案分析，治疗人群平均LDL-C由基线117.8 mg/dl降至54.7 mg/dl，降幅达53.6%。

核心讨论要点

1.研究人群为稳定ASCVD、无既往缺血事件患者，与VESALIUS-CV试验入组人群高度重合，填补了经典RCT人群之外的证据缺口，与随机试验数据互为补充。

2.本研究观察到的30.9%相对风险降低幅度高于FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES结果，潜在原因包括随访周期更长、队列他汀使用率仅61.4%（人群基线血脂及心血管风险负荷更高）；该获益幅度与ASCOT-LLA、CARDS、JUPITER等高危人群降脂研究结果相近，也与CTT荟萃分析预测值基本吻合。

3.基线他汀使用率偏低反映真实世界普遍存在治疗惰性、患者担忧不良反应、指南落实不足等现状。

4.研究设置癌症、住院大出血、脓毒症复合证伪终点，组间无差异，排除健康使用者偏倚；局限性为非随机观察性研究，无法完全消除残余混杂，心血管终点未实施集中事件裁定。

四、国产已上市PCSK9单克隆抗体概览

目前国内已有多款自主研发的PCSK9单抗类药物获批上市，国产创新降脂药物梯队逐步完善，临床可及性持续提升。

托莱西单抗于2023年8月获批，是我国首款自主原研PCSK9单克隆抗体；伊努西单抗注射液2024年9月获批；昂戈瑞西单抗注射液2024年10月获批；注射用瑞卡西单抗于2025年1月获批。上述药物主要适应症为原发性高胆固醇血症与混合型血脂异常（伊努西单抗批准表述为混合型高脂血症），其中伊努西单抗与瑞卡西单抗还覆盖杂合子型家族性高胆固醇血症[4-7]。昂戈瑞西单抗于2025年5月新增获批他汀不耐受适应症。目前国产PCSK9单抗的降脂疗效与安全性已在Ⅲ期临床试验中得到充分验证，但大型远期心血管结局试验仍在推进阶段。

临床启示与总结

经典RCT证实PCSK9单抗可降低已有缺血事件ASCVD患者心血管风险；而该项真实世界观察性研究进一步证实，对于确诊ASCVD、尚未发生心肌梗死或卒中的高危人群，PCSK9单抗治疗同样能够显著减少缺血事件与全因死亡。真实世界数据提示，常规临床场景下他汀规范化应用仍存在短板，超过1/4未接受PCSK9单抗强化治疗的ASCVD患者5年内出现缺血事件，提示该人群强化降脂存在明确临床需求。该研究观察到的心血管获益程度与LDL-C下降幅度符合胆固醇治疗试验协作组（CTT）提出的降脂获益线性规律。

伴随多款国产PCSK9单抗陆续上市，药物可及性不断提升。临床医师可结合患者风险分层、血脂基线水平、他汀耐受情况、经济负担个体化选择降脂方案。后续随着国产药物心血管终点数据公布，将进一步完善适合中国人群的降脂循证体系。

参考文献

[1]Deepak L Bhatt, Pasquale Filardi, Irfan Khan, et al. disease but without prior ischaemic events: an observational study.European Heart Journal, 2026,47(31):4277–4286

[2]Schwartz GG, Steg PG,Szarek M,et al. ODYSSEY OUTCOMEScommittees and investigators. AIrocumab and cardiovascular outcomes after acute coronarysyndrome.N Engl J Med 2018;379:2097-107.

[3]Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al.Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376:1713–22

[4] Huo Y, Li J, Zhang Y, et al. Tafolecimab in Chinese patients with non-familial hypercholesterolemia (CREDIT-1): a 48-week randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. The Lancet Regional Health – Western Pacific, 2024, 41: 100897.

[5] Zhang Y, Zhao P, Chen B, et al. Ebronucimab in Chinese patients with hypercholesterolemia——A randomized double-blind placebo-controlled phase 3 trial to evaluate the efficacy and safety of ebronucimab[J]. Pharmacological Research, 2024, 207: 107340.

[6] Wang X, Qiu M, Cheng Z, et al. Efficacy and Safety of Ongericimab in Chinese Patients With Primary Hypercholesterolemia and Mixed Dyslipidemia[J]. Journal of the American Heart Association, 2024, 13(11): e033669.

[7] Ge J B, Yan L, Ma C S, et al. Recaticimab Monotherapy for Nonfamilial Hypercholesterolemia and Mixed Hyperlipemia: The Phase 3 REMAIN-1 Randomized Trial[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2024, 84(15): 1493-1504.

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