一、Lp(a)：从“被遗忘的生物标志物”到“必须检测的遗传风险因子”

当被问及本次大会最关注的专题时，Anne Tybjærg-Hansen教授直言：“我主要关注脂质相关内容，本次大会设置了很多脂质专题分会场。我重点关注的是脂蛋白(a)——Lp(a)，还有那些新型治疗手段，另外还有甘油三酯、残余胆固醇以及炎症相关领域。”

Lp(a)的临床地位在近年实现跨越式提升。2025年ESC/EAS血脂异常管理指南将Lp(a)认定为心血管风险增强因素，指出将>50 mg/dL（≥105 nmol/L）作为风险调节切点是合理的，并建议所有成年人一生中至少检测一次Lp(a)，理想时机为首次血脂检测或常规健康检查[1]。这一更新标志着Lp(a)从“研究性生物标志物”正式迈入“临床可操作风险因子”行列。《2026 ACC/AHA血脂异常管理指南》也进一步明确，对于心血管事件发生风险极高的患者——包括过去12个月内发生急性冠脉综合征、既往心肌梗死、卒中或症状性外周动脉疾病者——应将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制在55 mg/dL以下[2]。

关于Lp(a)检测的实操问题，Tybjærg-Hansen教授给出了清晰而坚定的回答：“脂蛋白(a)属于遗传危险因素，由基因决定，一生只需要检测一次，但建议做这项检测。关于级联筛查目前尚有争议。但我的观点是：如果先证者脂蛋白(a)水平升高，就应当开展家族级联筛查，因为这是可遗传的风险因素。”这一观点与指南高度契合。ESC/EAS指南强调，在确诊家族性高胆固醇血症或早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）且无其他明确危险因素的患者，以及有早发ASCVD或高Lp(a)水平家族史的人群中，Lp(a)筛查尤为必要[1]。指南还特别指出，全球至少20%的人群Lp(a)水平超过50 mg/dL（≥105 nmol/L），这一庞大患者群体长期处于“隐形风险”之中，而单次检测即可终生获益，其公共卫生价值不言而喻。

二、精准打击Lp(a)：取得突破性新进展

在治疗层面，本次ESC会议也公布了多项Lp(a)的新进展研究。

小干扰 RNA（siRNA）药物 Kylo-11

在“基因与分子疗法改写心血管疾病”最新突破临床科学专场上，美国克利夫兰诊所的Ashish Sarraju医生代表团队公布了靶向Lp(a)的siRNA药物Kylo-11首次人体研究（I期）最终数据，论文同步发表于《柳叶刀》[3]。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，评估单次递增剂量在健康志愿者和高Lp(a)受试者中的安全性、药代动力学和药效学。

这项研究在中国的单一研究中心完成，70 名受试者被分入 7 个剂量队列，在每个队列内按 8:2 随机接受单次皮下注射的 Kylo-11 或安慰剂。

除 Lp(a) 升高外，受试者总体健康：各组中位年龄在 22～33 岁之间，男性占多数，队列 1 至 6 的中位基线 Lp(a) 为 103.7～134.5 nmol/L，队列 7 为 217.7 nmol/L。其研究终点如下：

主要终点是 24 周内按不良事件通用术语标准（CTCAE）分级的不良事件；

次要药效学终点是 Lp(a) 浓度较基线的百分比变化和绝对变化。

所有受试者至少随访 24 周；如果 Lp(a) 没有恢复到基线的 80%，随访可以延长到 48 周。最终，各 Kylo-11 组的随访终点为 48 周，安慰剂组为 24 周。

结果显示，单次注射Kylo-11后，最高剂量组Lp(a)降幅高达97%，且疗效可持续48周。在耐受性方面，未报告严重不良事件，整体安全性良好。尽管Kylo-11尚处于早期临床阶段，但其“一针管一年”的耐久性和接近完全的靶点抑制，已为Lp(a)升高患者的精准治疗带来切实希望，也为后续III期结局试验铺平了道路。

口服PCSK9抑制剂

降脂治疗的视野正从LDL-C单一指标扩展至多重致动脉粥样硬化脂蛋白。本次大会的“降脂药物治疗新进展”专场，分享了多项PCSK9抑制剂的研究。

Enlicitide

Enlicitide为每日一次口服的PCSK9抑制剂。在本次会议公布的关于Enlicitide的CORALreef Lipids、CORALreef HeFH两项研究汇总分析结果。该研究纳入两项Ⅲ期试验共3212名受试者数据，依据ESC指南完成基线心血管风险分层，评估其分层降脂疗效[4]。分析结果显示：Enlicitide在ESC风险分层覆盖的广泛人群中，均可实现LDL-C、non-HDL-C、ApoB和Lp(a)的强效降低，LDL-C降幅可维持至52周，且LDL-C与ApoB达标率均明显高于安慰剂。

CORALreef Lipids研究[5]

纳入2909例血脂控制不佳的心血管高危患者，按2:1比例分别接受20mg Enlicitide或安慰剂治疗。数据显示，治疗24周时，经安慰剂校正的LDL-C降幅为55.8%；52周LDL-C组间差值为47.6%。安全性方面，试验组与安慰剂组不良事件发生率分别为64.3%、62.1%，严重不良事件发生率分别为9.9%、12.0%。

CORALreef HeFH研究[6]

纳入 303 名尽管接受稳定降脂治疗但 LDL-C 仍不达标的患者。结果显示：治疗 24 周后，Enlicitide组的LDL-C较安慰剂组显著降低59.4%（95% CI: -65.6, -53.2; p<0.001），且在 52 周时仍保持 61.5% 的降幅。且不良事件发生率与安慰剂组相似，最常见的不良反应为腹泻（7% vs 2%）和头晕（9% vs 4%），因不良事件停药率低且两组相似。

HRS-1301[7]

会议Late-Breaking Abstract板块公布了北京大学第三医院唐熠达、朱丹教授牵头的HRS-5346-201多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验（NCT06816264）结果。该研究旨在评估新型口服小分子Lp(a)颗粒组装抑制剂HRS-5346用于Lp(a)升高、高心血管风险成人患者的疗效与安全性，药物Lp(a)最大降幅可达86.3%。

研究纳入Lp(a)≥150 nmol/L、高心血管风险成人患者，按1:1:1:1随机分为HRS-5346 30 mg、120 mg、240 mg组及安慰剂组，每日给药1次、疗程12周。主要终点为治疗12周时两种检测方法测得的Lp(a)相对基线的降幅。

疗效结果显示，治疗12周后HRS-5346可显著降低Lp(a)。Apo(a)检测：三剂量组降幅分别为67.0%、75.0%、75.9%，安慰剂组降幅14.4%；完整Lp(a)检测：三剂量组降幅分别为67.1%、77.7%、86.3%，安慰剂组仅7.8%。

安全性方面，各剂量组不良事件发生率（53.3%、63.3%、60.0%）与安慰剂组（53.3%）相近，全程无治疗相关严重不良事件及死亡事件，整体安全耐受。

结语：精准与协同并行的新时代

从Kylo-11对Lp(a)近97%的持久抑制，再到Enlicitide和HRS-1301的亮眼数据，2026年ESC大会清晰勾勒出血脂管理从“广谱他汀”走向“精准靶向”、从“单一LDL-C目标”走向“多靶点协同干预”的演进路径。

指南层面的Lp(a)检测推荐升级，配合基因沉默、基因编辑等新型模态的快速临床推进，使“一生一次检测，一针长效干预”的精准预防愿景日益逼近现实。在精准医学浪潮下，血脂管理的未来将更加注重个体化风险分层和组合靶点策略，而这一变革，已然开启。

参考文献:

[1] Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias.

Eur Heart J. 2025;46(42):4359-4378. doi:10.1093/eurheartj/ehaf190

[2] Writing Committee Members, Blumenthal RS, Morris PB, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines.

Circulation. 2026;153(17):e1154-e1276. doi:10.1161/CIR.0000000000001423

[3] Sarraju A, Du X, Zhou L et al.Safety and lipoprotein(a)-lowering effects of Kylo-11, a non-canonical, long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a): a first-in-human, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial,The Lancet, 2026; 408, 899-909

[4] Stroes ESG, Ballantyne CM, Banka P, et al. Efficacy of enlicitide across ESC cardiovascular risk categories in two CORALreef phase 3 trials. ESC 2026.

[5] Navar AM, et al. A placebo-controlled trial of the oral PCSK9 inhibitor enlicitide. N Engl J Med. 2026;394:529-539. doi:10.1056/NEJMoa2511002.

[6] Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, et al. Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Adults With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Randomized Clinical Trial.

JAMA. 2026;335(2):129-139. doi:10.1001/jama.2025.20620

[7] Zhu D, Tang Y, Lv Y, et al. HRS-5346-201. Presented at ESC Congress 2026, Late-Breaking Clinical Trial. Munich, 2026

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