（一）研究背景与设计：针对病因的双重主要终点设计

ACACIA-HCM是一项国际性、多中心、双盲、安慰剂对照的III期随机临床试验。研究共纳入517例症状性nHCM患者。患者按1:1随机分配至阿夫凯泰组（258例）和安慰剂组（259例），治疗期最长72周，随后进入4周安全性随访期。阿夫凯泰起始剂量为5 mg，每日一次，可根据左心室射血分数（LVEF）在2、4、6周进行三次剂量上调，每次增加5 mg，最大剂量20 mg。随机化分层因素包括是否存在持续性或永久性心房颤动，以及是否存在心腔内梗阻[2]。

入组标准：年龄18～85岁，确诊非梗阻性HCM（左心室舒张末期室壁厚度≥15 mm，或存在致病基因突变/家族史时≥13 mm），静息左心室流出道压差＜30 mmHg，Valsalva动作后＜50 mmHg，LVEF≥60%。患者需存在临床症状（NYHA心功能II～III级）、KCCQ-CSS≤85分、NT-proBNP≥300 pg/mL。

在患者筛选方面，Masri教授指出，临床可参考试验入组标准：确诊nHCM、存在临床症状，同时NT-proBNP升高。尽管试验设定阈值为300 pg/mL，但临床中不必严格卡死该数值，核心逻辑是患者需要存在明确的室壁应力升高，这是使用阿夫凯泰的重要前提。

本研究创新性设置了双重主要终点：第36周时堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）的变化，以及心肺运动试验（CPET）峰值摄氧量（pVO2）的变化。对此，Masri教授接受访谈时强调：“非梗阻性肥厚型心肌病本质上是一种心衰综合征，治疗目标不仅要改善患者主观感受，还要同时改善躯体功能储备。既往在心衰领域同时实现这两点难度很大，但本试验的设计正是要回答阿夫凯泰能否在这两个维度上都带来获益。”

研究设计要点

☑ 纳入标准：症状性nHCM；NYHA II～III级；KCCQ-CSS≤85；LVEF≥60%；NT-proBNP≥300 pg/mL；静息LVOT压差＜30 mmHg，Valsalva激发峰值压差＜50 mmHg。

☑ 双重主要终点：第36周KCCQ-CSS变化值；第36周pVO2变化值。

☑ 层级检验次要终点（按顺序）：NYHA分级改善≥1级、综合运动能力Z评分、NT-proBNP变化、左心房容积指数变化、首次心血管事件发生时间。

☑ 安全性监测：每次剂量调整时复查超声心动图，LVEF＜40%时方案规定需中断治疗。

（二）双重主要终点均达显著阳性：症状改善与运动能力提升双丰收

研究结果显示，两个主要终点均达到统计学显著性差异。Masri教授在访谈时也表示，研究的最重要结论就是，“阿夫凯泰治疗nHCM的效果优于安慰剂。依据 KCCQ-CSS 评估，该药可以改善患者报告结局与健康状态，同时可以提升以峰值摄氧量（peak VO2）衡量的运动耐量。”

KCCQ-CSS方面

图2 KCCQ-CSS 随时间变化[2]

第36周时阿夫凯泰组较基线增加11.4分（95% CI，9.6～13.2），显著高于安慰剂组的8.4分（95% CI，6.6～10.2），两组最小二乘均值差值为3.0分（95% CI，0.5～5.5；P=0.02）。阿夫凯泰的疗效最早在第12周即被观察到，在第24至72周的各随访节点，两组差值维持在3.1～7.0分之间，均存在显著性统计学差异。治疗期结束后4周洗脱期，阿夫凯泰组症状评分回落至与安慰剂组相近水平，这进一步证实了症状改善与药物暴露直接相关。

峰值摄氧量（pVO2） 方面

图3 pVO2[2]

第36周时阿夫凯泰组较基线升高0.64 ml/(kg・min)（95% CI，0.32～0.95），而安慰剂组几乎无变化[-0.03 ml/(kg・min)，95% CI，-0.35～0.28]，两组最小二乘均值差值为0.67 ml/(kg・min)（95% CI，0.22～1.11；P=0.003）。值得注意的是，既往研究提示峰值摄氧量改善0.5 ml/(kg・min)即为患者可感知的最小临床重要差异，本研究结果超越了这一阈值。同时，通气效率（VE/VCO2斜率）亦显著改善，提示阿夫凯泰对亚极量运动能力同样具有正向影响。

Masri教授在访谈中表示：“我们之所以设置双重主要终点，是因为nHCM是一种复杂疾病。过去我们很难改善这类心衰综合征患者的躯体功能，但本试验证实阿夫凯泰既可以改善症状，又可以提升功能储备。未来该药若投入临床，与患者沟通时，不仅要关注症状缓解，还要关注药物对运动耐量的正向获益。”

（三）关键次要终点全面获益，证据链完整一致

在预设层级检验的次要终点方面，阿夫凯泰组的前三个次要终点均显著优于安慰剂组[2]：

☑ NYHA心功能分级：第36周时，阿夫凯泰组41.9%的患者NYHA分级改善≥1级，显著高于对照组的27.8%（共同率差14.1个百分点；95% CI，6.0～22.2；P＜0.001），且这一优势持续至第72周。

☑ 综合运动能力Z评分（pVO2与VE/VCO2复合指标）：阿夫凯泰组为0.05（95% CI，-0.01～0.12），安慰剂组为-0.09（95% CI，-0.14～-0.05），均值差值0.14（95% CI，0.07～0.22；P＜0.001）。

☑ NT-proBNP：阿夫凯泰组自剂量滴定期起迅速下降并长期维持在低水平，第36周几何均值较基线的比例为0.43（95% CI，0.39～0.46），安慰剂组为1.00（95% CI，0.93～1.08），两组几何均值比为0.43（95% CI，0.38～0.47；P＜0.001），表明心室壁应力得到有效缓解。

Masri教授在访谈中分享到：“ACACIA-HCM的结果与既往在梗阻性HCM中观察到的疗效趋势一致。虽然非梗阻性HCM的病理生理更为复杂，症状和运动受限由多因素驱动，但阿夫凯泰仍能在KCCQ-CSS上带来比许多其他心衰试验更大的改善幅度。从人群平均变化外推，这种改善对个体患者而言可能意味着日常活动能力的切实提升。”

（四）安全性良好，LVEF下降可通过剂量调整有效管理

阿夫凯泰总体安全性良好，未见新的安全性信号。阿夫凯泰组任何不良事件发生率为80.2%，安慰剂组为84.1%。严重不良事件方面，阿夫凯泰组52例（20.2%），安慰剂组38例（14.7%）。且阿夫凯泰组27例（10.5%）、安慰剂组2例（0.8%）出现可逆性LVEF<50%。

（五）临床意义与未来展望：改写nHCM治疗格局

ACACIA-HCM研究是首个在症状性nHCM患者中证实药物在双重主要终点上均显著优于安慰剂的III期试验。其突破性意义在于：首次为长期以来缺乏有效治疗手段的nHCM患者提供了循证医学证据支持的靶向治疗选择。阿夫凯泰直接作用于疾病的病理生理核心——肌小节过度收缩——通过减少横桥形成改善舒张功能，从而缓解症状并提升运动能力。

ACACIA-HCM试验的主要疗效评估在36周完成，但研究的脚步并未止步于此。关于心脏重构、心力衰竭事件等长期临床问题，Masri教授在访谈中介绍了团队正在推进的研究计划。

据Masri教授透露，“ACACIA-HCM试验后续还将发布多项分析结果。其中，一项超声心动图相关分析在本届ESC大会召开时尚未汇报，后续将陆续公布。此外，现有ACACIA-HCM试验中，部分患者的随访最长可达72周，这将为疗效的持久性提供更长期的数据支持。在更长远的研究布局方面，正在进行的FOREST-HCM五年期开放标签扩展研究，将系统评估阿夫凯泰更长时间用药的疗效与安全性，为这一靶向治疗在非梗阻性肥厚型心肌病患者中的长期获益提供关键证据。”

结语：从梗阻到非梗阻，肌球蛋白抑制剂时代全面开启

ACACIA-HCM研究以严谨的设计和坚实的证据，证实阿夫凯泰在症状性非梗阻性肥厚型心肌病患者中能够同步改善运动能力与健康状况，且安全性可控。症状改善早（第12周起效）、停药后症状回落、NYHA分级与NT-proBNP改善方向高度一致，三者共同构成了疗效归因的有力证据链。该研究不仅填补了nHCM治疗领域的空白，也标志着心脏肌球蛋白抑制剂从梗阻性HCM向非梗阻性HCM的扩展应用取得了重大突破。随着FOREST-HCM等长期研究持续推进，阿夫凯泰有望为更广泛的HCM患者群体带来持久获益。

参考资料：[1] ESC 官网新闻https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Articles/2026/08/24/12/30/fri-545am-acacia-hcm-esc-2026[2] Masri A, Maron M S, Bhatia A, et al.; for the ACACIA‑HCM Investigators. Aficamten for symptomatic nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy[J]. N Engl J Med, 2026. DOI:10.1056/NEJMoa2603021.

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