编者按
近年来，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮凭借扎实的随机对照临床研究（RCT）证据[1-5]，已成为心肾代谢领域备受关注的明星药物。FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD两项里程碑研究[2,3]证实了其心肾双获益，而FINEARTS-HF研究[5]则为其用于左心室射血分数（LVEF）≥40%心衰提供了坚实依据。
那么，临床上患者应用非奈利酮后，何时开始取得心肾获益？又能够减少多少临床事件？此前尚缺乏明确数据。这些关键问题若得不到解答，可能影响药物的早期启用，进而延误延缓疾病进展的时机。2025年美国心脏协会（AHA）科学年会上公布的一项最新分析[6,7]为上述问题提供了重要答案：
非奈利酮治疗后，最早可在0.9个月即显著降低LVEF≥40%心衰患者的心衰住院风险，并在10.2个月时显著降低2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者的肾脏结局风险，且该获益具有长期持续性。
这一发现进一步丰富了非奈利酮心肾获益的证据体系，也为临床早期使用增添了信心！本刊特邀北部战区总医院梁延春教授对此进行深入解读。
AHA新证：量化非奈利酮心肾获益时间线、预防事件数量
本届AHA年会上的一项基于参与者水平的分析[6,7]，汇总了非奈利酮用于心衰患者（FINEARTS-HF，中位随访2.7年）以及T2DM合并CKD患者（FIDELITY，中位随访3.0年）的Ⅲ期临床研究数据，旨在评估随机化后随时间推移非奈利酮能够预防的临床结局（首次发生）的累积数量及其所预防的事件类型，并分析其对特定临床结局首次展现出统计学显著获益的时间。此外，该研究还通过比较每月非奈利酮组与安慰剂组之间观察到的事件数量差异，估算每10,000例接受治疗患者中预防的事件数。其中，为了明确非奈利酮心血管及肾脏获益的出现时间，研究采用逐日截断法，即从随机化后每日“切一刀”，计算截至该时间点首次发生终点事件的风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。
最新数据揭示：非奈利酮心衰住院获益最早，肾脏获益持续累积并超越心血管获益
1.心衰住院和肾脏获益分别最早出现于0.9个月和10.2个月
非奈利酮的各项临床获益出现较早，并随时间推移而累积。在FIDELITY和FINEARTS-HF两项研究中，心衰住院均是最早被预防的事件类型。
在FIDELITY研究观察的T2DM合并CKD患者中，心衰住院首次出现具有统计学显著意义的降低是在6.1个月（HR 0.65，95%CI：0.43~0.999），而肾脏复合结局则在10.2个月首次达到统计学显著水平（HR 0.59，95%CI：0.35~0.98）（图1），且该获益在17.5个月时仍持续存在。虽然心衰住院的获益趋势在早期即已显现，但其HR的95%CI上限直至第6.1个月才降至1以下，这可能反映了在T2DM合并CKD患者中，非奈利酮对心衰病理过程的干预需要一定时间的积累，方能转化为具有统计学意义的临床差异。
图1. FIDELITY研究中每10,000例接受非奈利酮治疗患者所预防的事件发生时间
与之相呼应的是，在FINEARTS-HF研究观察的LVEF≥40%心衰患者中，心衰住院风险更早出现显著下降，随机化后仅0.9个月即首次达到统计学显著性（HR 0.55，95%CI：0.32~0.96）（图2），其持续性显著差异在12.3个月时仍可观察到。该研究中心衰住院风险迅速且早期显著下降，可能与研究对象为已确诊心衰、临床事件发生率较高有关，从而能够在更短时间内观察到药物的治疗效果。
图2. FINEARTS-HF研究中每10,000例接受非奈利酮治疗患者所预防的事件发生时间
2.可预防的事件数量可观，且随治疗时间延长而增加
基于FIDELITY和FINEARTS-HF研究结果的估计表明，与安慰剂相比，非奈利酮每治疗10,000例患者，10个月时可分别预防51例（95%CI：14~89）和178例（95%CI：41~314）心衰住院事件，至12个月时预防的事件数仍分别达67例和140例，证实其获益具有早期性与持续性。
尽管在FIDELITY研究中，非奈利酮肾脏获益的最初累积速度慢于心血管获益，但随着时间延长，其肾脏保护作用持续增强。至随机化后43个月时，非奈利酮预防的肾脏事件数（每10,000例患者216例，95%CI：95~337）已超过预防的心血管事件数（每10,000例患者180例，95%CI：35~324）（图1）。这一发现具有重要意义：不仅说明非奈利酮长期维持治疗具有持续累积的肾脏保护作用，更表明对于T2DM合并CKD患者，启动非奈利酮治疗可在延缓肾脏疾病进展方面带来超越心血管获益的长期优势，进一步巩固了其在心肾共治领域的重要地位。
研究启示：非奈利酮尽早启用并长期维持，实现CKM心肾风险全程控制
本研究补充了关于非奈利酮起效时间与长期临床获益量化评估方面的证据。分析表明，非奈利酮能够早期降低心血管事件风险，尤其是心衰住院。FINEARTS-HF研究中，其对心衰住院的获益在治疗早期（<1个月）即已显现，支持应尽早启动治疗。值得注意的是，FIDELITY研究中，非奈利酮对心衰住院的获益达到统计学显著性的时间，较肾脏复合结局提前近50%。这一差异揭示了心肾终点在反应时间上的区别：尽管尿白蛋白水平可在短期内迅速下降，反映药物对肾脏的早期作用，但肾脏终点事件（即肾功能进行性丧失）通常需要更长时间（数年）才能显现。非奈利酮在既往多项临床研究中已表现显著降低蛋白尿及肾脏复合终点事件的作用[2-4]。本次最新分析进一步证实，经过3.5年随访，非奈利酮带来的肾脏获益甚至超过其心血管获益[6,7]，凸显其长期维持治疗对于延缓T2DM合并CKD患者疾病进展的重要价值。
这些发现提示，在CKM疾病管理中，应在确诊后尽早启用非奈利酮，以迅速降低心衰住院等短期风险，并通过长期维持治疗来实现对肾脏结局的有效控制，最终改善长期预后。
非奈利酮RCT研究回顾
FIDELIO-DKD研究（n=5734）和FIGARO-DKD研究（n=7437）：针对伴有白蛋白尿的T2DM合并早期至晚期CKD患者，非奈利酮显著降低肾脏复合结局风险达18%~23%，并减少心血管事件风险达14%[2,3]。
FIDELITY研究（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的汇总分析，n=13,026）：进一步证实非奈利酮可显著降低心血管复合结局及肾脏复合结局的发生风险[4]。
FINEARTS-HF研究（n=6001）：在LVEF≥40%心衰患者中，与安慰剂相比，非奈利酮使心衰恶化事件和心血管死亡的复合结局风险降低16%，心衰恶化事件减少18%[5]。
FINE-HEART研究（FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FINEARTS-HF的汇总分析，n=18,991）：在更广泛CKM疾病人群中，非奈利酮显著降低心血管死亡和心衰住院复合结局风险达17%，降低肾脏复合结局风险达21%[1]。
专家简介
梁延春 教授
北部战区总医院心血管内科主任医师，医学博士
中华医学会心电生理和起搏分会希浦系统起搏工作委员会副主任委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会委员
中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员
中国医师协会心血管内科医师分会心律失常专业委员会委员
辽宁省医学会心电生理与起搏学分会常务委员
中国生物医学工程学会心律学分会全国委员
中国生物医学工程学会心律分会心脏起搏工作委员会委员
中国生物医学工程学会心律分会心房颤动工作委员会委员
2021年获辽宁省科技进步二等奖（第一完成人）
全军及东北起搏器年植入量最大中心的心脏起搏专业负责人、擅长心力衰竭的治疗，执笔编写了《2018中国心力衰竭诊治指南》
参考文献
1. Vaduganathan M, et al. Nat Med. 2024; 30(12): 3758-3764.
2. Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
3. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
4. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
5. Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2024; 391(16): 1475-1485.
6. Ostrominski JW, et al. Timing of Cardiovascular and Kidney Benefits with Finerenone in Heart Failure and Chronic Kidney Disease with Type 2 Diabetes. Presentation ID: MP2232. Presented at AHA 2025.
7. Ostrominski JW, et al. Timing of Cardiovascular and Kidney Benefits with Finerenone in Heart Failure and Chronic Kidney Disease with Type 2 Diabetes. J Am Coll Cardiol. 2025. doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.10.060.
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