高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），通常被称为“好胆固醇”，传统上因其具有抗动脉粥样硬化、抗炎及抗氧化特性，被认为具有心脏保护作用。大量观察性研究表明，HDL-C水平与心血管疾病（CVD）风险呈负相关，这进一步证实了其作为心血管健康有益生物标志物的作用。早期机制研究也支持这一观点，并强调了HDL-C在胆固醇逆向转运及血管内皮功能调节中的作用。

但是，以升高HDL-C为目标的随机对照试验，并未能证实其可带来显著的心血管获益。烟酸、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂等药物相关临床试验显示，这类药物并未降低心血管事件的发生率。多项大规模队列研究发现，HDL-C水平与全因死亡风险呈U型关联。这意味着，HDL-C水平过低与过高，均可能增加死亡风险。

鉴于不同死因的疾病机制存在异质性，明确HDL-C水平与各类特定死因的关联，对于评估其临床意义、指导血脂管理策略至关重要。我国学者开展的一项相关研究（通信作者：中国医学科学院阜外医院窦克非）系统探讨了HDL-C水平与十大主要死因风险的关联，结果发表于Eur J Prev Cardiol。

研究提示：HDL-C水平与多种疾病的死亡风险呈U型关联

研究纳入429 759例具备基线HDL-C检测数据的受试者。特定病因死亡数据来源于国家人口登记系统。研究采Cox比例风险模型与Fine-Gray竞争风险模型对HDL-C相关数据进行分析，并通过限制性立方样条曲线评估其非线性关联，同时按性别进行分层分析。

本研究中位随访时间为13.8 年，随访期间共记录到37 785例死亡事件。研究结果显示，HDL-C水平与以下疾病的死亡风险呈U型关联：缺血性心脏病、下呼吸道感染、气管-支气管-肺癌、糖尿病以及肾脏疾病。针对上述疾病，死亡风险最低对应的最佳HDL-C水平范围为：女性 58~74 mg/dl，男性50~60 mg/dl。

在慢性阻塞性肺疾病与肝脏疾病中，HDL-C水平与死亡风险呈J型关联，死亡风险最低对应的HDL-C水平范围为 30~50 mg/dl。

脑卒中与阿尔茨海默病/痴呆症的死亡风险关联则呈现性别特异性模式：女性脑卒中死亡风险与HDL-C水平呈L型关联，男性则呈U型关联；而阿尔茨海默病/痴呆症的死亡风险关联模式与脑卒中恰好相反。此外，研究发现，极高水平的HDL-C与多种病因的死亡风险升高相关。

研究结果挑战了“HDL-C具有一致保护作用”的传统观点

该研究结果挑战了长期以来“HDL-C具有一致保护作用”的观点，提示HDL-C水平过高是否具有危害性，需结合疾病类型与性别综合判断。

自2007年起，HDL-C的心脏保护作用便饱受质疑。这一质疑源于一项针对CETP抑制剂的临床试验，该研究因观察到心血管事件发生率及死亡率升高而提前终止。此后，多项大型队列研究相继报道，HDL-C水平与全因死亡、心血管疾病死亡及癌症死亡风险均呈U型关联。

这一认知转变也体现在临床指南中，2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂异常管理指南不再将HDL-C列为预测标志物。该指南在结论部分强调，“极高水平HDL-C与临床结局的潜在不良关联，仍需更多研究证据加以阐明”。

低水平HDL-C升高死亡风险的生物学机制

HDL-C水平与特定病因死亡风险的非线性关联，可能反映了HDL含量、质量与疾病特异性生物学过程之间的复杂相互作用。在多种死因中，低水平HDL-C与死亡风险升高的关联，可归因于一系列共同的病理生理机制，包括胆固醇逆向转运功能受损、抗氧化及抗炎能力下降，以及血管内皮功能障碍。

在心血管疾病与脑卒中的发病机制中，低水平HDL-C会加剧斑块不稳定性、增加血栓栓塞风险，并损害血管舒张功能。在神经退行性疾病中，HDL-C水平降低会导致载脂蛋白A（ApoA-I）含量不足，进而影响β淀粉样蛋白的清除、破坏血脑屏障完整性，并削弱神经保护作用。在下呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病等感染性疾病中，HDL可通过促进免疫细胞胆固醇外流、中和细菌毒素及稳定血管内皮屏障，发挥固有免疫调节作用；而低水平HDL-C会削弱上述防御机制，导致细菌清除能力与抗原提呈功能下降，增加机体对感染和炎症的易感性。在癌症发病过程中，HDL的抗氧化及胆固醇外流功能可能减少DNA损伤、抑制肿瘤生长。

此外，低水平HDL-C也是代谢功能障碍、急性炎症反应及不良生活方式的标志物。在糖尿病患者中，低HDL-C水平与胰岛素抵抗相关，且会丧失对胰岛β细胞的保护作用。在肾脏疾病中，氧化应激与全身炎症反应通常会加速HDL的分解代谢，并损害其功能；此类患者往往表现为HDL-C与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低，同时伴随甘油三酯水平升高。

同理，在肝脏疾病中，低HDL-C水平提示肝脏脂质输出功能受损，且常与更严重的脂肪变性及炎症反应相关。在上述多种疾病状态下，HDL颗粒常发生氧化或糖基化修饰，其载脂蛋白A组分也可能被血清淀粉样蛋白A（SAA）替代，最终导致胆固醇外流能力下降、抗炎抗氧化及抗凋亡功能减弱，同时免疫调节功能也会受到损害。综上，低水平 HDL-C不仅意味着HDL含量减少，更代表其功能的全面衰退。

极高水平HDL-C升高死亡风险的生物学机制

与之相反，极高水平的HDL-C并非对心血管系统及全身具有一致的保护作用，反而可能提示机体存在潜在病理过程。其中一个核心机制是功能异常的HDL颗粒蓄积——这类颗粒富含胆固醇，但缺乏胆固醇外流能力，其产生往往与CETP、三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）、肝脂酶（LIPC）、卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）或B类Ⅰ型清道夫受体（SCARB1）等基因变异相关。在氧化应激或炎症状态下，此类颗粒会丧失抗氧化抗炎特性，甚至转化为促氧化表型。

此外，内毒素解毒功能受损、肿瘤细胞通过清道夫受体加速胆固醇摄取等过程，均可能促进感染进展与肿瘤恶化。极高水平的HDL-C也可能与有害暴露因素相关，例如过量饮酒可通过升高载脂蛋白AⅠ水平及促进胆固醇酯化来提高HDL-C含量，但同时会损害血糖控制、加重肝功能损伤，进而增加痴呆症及肝脏相关死亡风险。

在女性群体中，HDL-C水平升高可能与围绝经期激素水平变化、低度炎症反应及HDL神经保护作用减弱相关。在慢性肾脏病、肝脏疾病等慢性疾病状态下，高水平HDL-C往往提示HDL质量受损；尿毒症毒素与氧化应激会改变HDL的结构，使其丧失正常功能并具有促动脉粥样硬化作用。在晚期慢性肾脏病患者中，营养不良与蛋白质-能量消耗会导致甘油三酯水平降低，进而造成HDL-C水平假性升高，这一现象与营养不良-炎症-动脉粥样硬化（MIA）综合征的病理特征相符；类似的情况也可见于肝脏疾病患者。在原发性胆汁性胆管炎等胆汁淤积性疾病中，患者HDL-C水平可高达100~150 mg/dl，但这类HDL颗粒存在结构异常，表现为载脂蛋白E（apoE）富集、载脂蛋白AⅠ缺失，同时功能严重受损。在重度慢性阻塞性肺疾病患者中，即使肺功能持续下降，全身应用糖皮质激素也可能人为地升高HDL-C水平。

在上述情形中，HDL-C水平升高可能是机体的一种代偿反应，或提示其功能存在不可逆损伤。未来需开展更多基于纵向详细数据的研究，以明确上述不同场景下HDL-C升高的具体作用机制。

值得注意的是，本研究观察到的HDL-C水平与缺血性心脏病死亡风险的U型关联，与既往研究结论一致。但目前关于极高水平HDL-C与心血管疾病死亡风险的相关性证据仍存在争议。一项纳入631 762名基线无心血管疾病受试者的大规模研究显示，低水平HDL-C与心血管疾病死亡风险升高独立相关，而高水平HDL-C仅与非心血管疾病死亡风险升高相关。另有研究表明，高水平HDL-C与心血管疾病死亡风险无显著关联。造成上述研究结论差异的一个潜在原因是，“心血管疾病死亡”这一研究终点存在异质性。广义上的心血管疾病死亡通常是多种基础疾病发展的最终共同结局，且常被列为次要死因；相比之下，缺血性心脏病死亡等特异性终点，或许能更准确地反映HDL-C水平升高带来的不良结局，这可能是因为高水平HDL-C提示胆固醇逆向转运功能受损，并存在促动脉粥样硬化的病理过程。

HDL-C水平与死亡风险的性别特异性差异

本研究结果揭示了HDL-C水平与死亡风险之间存在性别特异性差异。在未经校正的限制性立方样条分析中，女性HDL-C水平在60~70 mg/dl左右时死亡风险最低，而男性的死亡风险最低点则出现在HDL-C水平为50~60 mg/dl时。经协变量校正后，女性的最佳HDL-C范围小幅调整为58~74 mg/dl，男性则维持在50~60 mg/dl左右，这一结果与既往研究结论一致。这提示，女性可能需要维持更高的HDL-C水平才能实现最大获益，而男性在相对较低的HDL-C水平下即可达到最佳保护效果。

这种性别差异背后存在多种潜在机制。从生物学角度而言，雌激素可促进载脂蛋白AⅠ的合成，并可能通过B类Ⅰ型清道夫受体（SR-B1）增强肝脏对HDL的摄取，从而促进胆固醇逆向转运。即使进入绝经后阶段，女性的HDL-C水平仍普遍高于同龄男性。除了对HDL-C含量的影响，雌激素还有助于维持HDL颗粒的功能，例如增强其抗氧化酶活性，这可能是女性在更高HDL-C水平下仍能获益的原因。

与之相反，男性群体中极高水平的HDL-C，更多由CETP缺陷、SCARB1突变等基因变异所致，这类基因变异会产生富含胆固醇但功能受损的HDL颗粒，其胆固醇外流能力及抗炎活性均显著下降。除生物学因素外，饮酒等行为因素也是解读这种性别特异性风险模式的关键。由于体成分与酒精代谢存在性别差异，女性仅需较低的饮酒量即可达到与男性相当的HDL-C升高效果。这就导致男性群体中，高水平HDL-C更可能源于过量饮酒；而过量饮酒会同时升高血压与促炎标志物水平，这或许可以解释为何脑卒中风险与HDL-C水平的U型关联在男性群体中表现得更为显著。对于阿尔茨海默病/痴呆症而言，其死亡风险与HDL-C水平的性别特异性非线性关联（男性呈L型，女性呈U型），可能进一步反映了上述不同作用机制。

已知雌激素具有神经保护作用，但这种保护作用会在围绝经期及绝经期过渡阶段逐渐减弱，导致其维持血脑屏障完整性、促进β淀粉样蛋白清除的能力下降。在此背景下，绝经后女性的极高HDL-C水平，可能是机体对潜在神经炎症或退行性病变的一种代偿性反应，而这种代偿不足以抵消病理损伤，因此会出现HDL-C水平过高时死亡风险升高的现象。

临床意义

本研究结果挑战了长期以来“HDL-C越高越好”的传统观念，并具有直接的临床与科研指导意义。研究观察到，多数主要死因的死亡风险与HDL-C水平呈稳定的U型或J型关联，这提示存在一个可使死亡风险降至最低的最佳HDL-C范围。同时也强调，HDL的含量并不等同于其功能。因此，未来的相关策略应从单纯追求升高HDL-C水平，转向对HDL功能的评估与改善，例如对胆固醇外流能力的检测。对于高危人群，通过调整生活方式、控制血糖或营养支持等手段改善HDL质量，可能比单纯升高HDL-C水平带来更大的临床获益。