本年度血脂领域取得了多项重大进展。欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会相关指南完成更新，降脂治疗领域也涌现出诸多突破性成果。《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）发文梳理并总结了本年度血脂领域最具影响力的十大论文，接下来就让我们一同聚焦这些前沿进展。

（图源：The year in Cardiovascular Medicine 2025: the top 10 papers in dyslipidaemias.European Heart Journal, ehaf1045）

一、依洛尤单抗的心血管获益证据拓展

（VESALIUS-CV研究）

VESALIUS-CV研究证实对于既往无心肌梗死或卒中病史，但合并动脉粥样硬化或糖尿病等高风险因素的患者，采用前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抗体依洛尤单抗进行治疗，可显著降低主要不良心血管事件（MACE）的发生风险。

该研究为一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，研究人群中，2/3受试者存在明确的动脉粥样硬化病变，58%合并糖尿病，基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为3.15 mmol/L。治疗48周时，依洛尤单抗组低密度脂蛋白胆固醇水平降低55%；主要不良心血管事件（三点定义）发生率为6.2%，显著低于安慰剂组的8.0%；主要不良心血管事件（四点定义）发生率为13.4%，低于安慰剂组的16.2%。此外，依洛尤单抗可使心肌梗死发生率降低36%、血运重建术需求降低21%、心血管死亡风险降低21%，全因死亡率也呈现出20%的理论降幅。该研究的获益在各亚组人群中具有一致性，且安全性与安慰剂相当。VESALIUS-CV研究进一步拓展了强化降低LDL-C的循证医学证据。

二、新款口服PCSK9抑制剂Enlicitide的疗效与安全性

Enlicitide针对采用指南推荐降脂治疗后，血脂控制仍不达标的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者，该药物展现出显著的低密度脂蛋白胆固醇降低效果与良好的安全性。该项Ⅲ期临床试验共纳入303例受试者，均接受至少中等强度他汀类药物治疗。

受试者基线LDL-C平均水平为3.08 mmol/L。治疗24周时，Enlicitide组LDL-C水平降低58%，而安慰剂组升高3%，组间差异达-59%；治疗52周时，Enlicitide组LDL-C水平降低55%，安慰剂组升高9%，组间差异达-62%。同时，Enlicitide可使非高密度脂蛋白胆固醇降低52%、载脂蛋白B（apoB）降低48%、脂蛋白(a)[Lp(a)]降低25%。经过1年的治疗，药物的疗效与耐受性保持稳定，不良事件及严重不良事件发生率与安慰剂组相近。

更大规模的Ⅲ期临床试验CORALreef Lipids研究也为上述结果提供了支持。该研究结果显示Enlicitide可使LDL-C水平降低高达60%，且指南目标达标率较高。作为一种口服大环类PCSK9抑制剂，Enlicitide的降脂效果与注射型单克隆抗体相当。

三、 PCSK9两种存在形式的肝脏清除机制研究

血浆中的PCSK9以游离型和低密度脂蛋白结合型两种形式存在，但这两种形式是否共用肝脏清除途径，目前尚未明确。本研究旨在验证“硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）对两种PCSK9形式的清除具有差异化调控作用”这一假说。研究的核心发现为：低密度脂蛋白结合型PCSK9的清除速度慢于游离型PCSK9；并且，多配体蛋白聚糖-1通过一种不依赖低密度脂蛋白受体（LDLR）、由肝脏硫酸乙酰肝素蛋白聚糖介导的机制，对PCSK9的肝脏摄取发挥轻微作用。

上述数据提示，存在一条与脂质代谢及PCSK9抑制剂药效学相关的次要清除途径。通过阐明硫酸乙酰肝素蛋白聚糖依赖的游离型与低密度脂蛋白结合型PCSK9代谢机制，该研究为 PCSK9稳态平衡提供了新的机制层面见解，尤其适用于低密度脂蛋白受体缺陷或接受他汀类药物治疗、循环中PCSK9持续存在的人群。

四、靶向ANGPTL3的CRISPR疗法Ⅰ期临床试验结果（CTX310）

一项首次在人体开展的Ⅰ期剂量递增临床试验，对CTX310的安全性与有效性进行了评估。CTX310是一种基于成簇规律间隔短回文重复序列/相关蛋白9（CRISPR-Cas9）的信使核糖核酸（mRNA）-脂质纳米颗粒（LNP）疗法，其作用机制为敲除肝脏中血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的编码基因。研究共纳入15例接受最大耐受剂量治疗后，血脂异常仍未控制的成人患者，研究主要终点为安全性及剂量限制性毒性，循环中ANGPTL3水平作为药效学标志物。

试验过程中未出现剂量限制性毒性。ANGPTL3水平的降低呈现剂量依赖性：在0.1~0.3 mg/kg剂量组，药物对ANGPTL3的抑制作用微弱；当剂量≥0.6 mg/kg时，可在60天内使ANGPTL3水平持续降低≥70%，这一结果与持久的基因编辑效果相符。

该研究提供了概念验证证据，证实通过CRISPR技术在人体内进行肝脏脂质调控基因的在体编辑，兼具安全性与生物学有效性。治疗后，患者低密度脂蛋白胆固醇与血浆甘油三酯水平均降低约50%。这一成果为血脂异常及动脉粥样硬化性心血管疾病的一次性治疗方案奠定了基础。

五、青年时期致动脉粥样硬化脂质暴露与成年后ASCVD风险的关联

LDL-C相关心血管风险是一个连续的过程，其风险程度同时受到低密度脂蛋白胆固醇水平及暴露时长的影响。为明确青年时期apoB、低密度脂蛋白颗粒（LDL-P）、富含甘油三酯脂蛋白颗粒（TRL-P）的累积暴露量及年均暴露量，与成年后动脉粥样硬化性心血管疾病发病风险的关联，研究人员对“青年人冠状动脉风险发展研究（CARDIA）”队列中18~40岁的青年人群数据进行了分析。

研究将22年随访期内，apoB、LDL-P、TRL-P的暴露总量定义为”累积暴露量”；将累积暴露量除以22年，得到的平均值定义为“年均暴露量”。研究结果证实，青年时期长期暴露于致动脉粥样硬化脂质，会显著增加成年后动脉粥样硬化性心血管疾病的发病风险。

六、CETP抑制剂Obicetrapib在高危人群中的降脂疗（BROADWAY研究）

BROADWAY研究对胆固醇酯转移蛋白（CETP）选择性抑制剂Obicetrapib的降脂效果进行了验证，研究对象为接受最大耐受剂量背景降脂治疗后，血脂仍不达标的高危患者。该多中心、随机、安慰剂对照临床试验共纳入2530例受试者，基线LDL-C平均水平为2.53 mmol/L。受试者均为杂合子家族性高胆固醇血症患者或确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者，且LDL-C或非高密度脂蛋白胆固醇水平持续升高。

所有受试者按2:1的比例随机分配至Obicetrapib 10 mg每日一次给药组或安慰剂组，治疗周期365天。治疗第84天时，Obicetrapib组LDL-C水平经最小二乘法校正后的均值降低29.9%，而安慰剂组升高2.7%，组间差异达- 32.6个百分点。同时，两组间高密度脂蛋白胆固醇水平差异为+136.3%，apoB差异为-18.9%，Lp(a)差异为-33.5%。药物安全性与安慰剂相当，对血压无显著影响。上述结果证实，对于已接受强化降脂治疗的高危人群，加用Obicetrapib可进一步显著降低LDL-C水平。

七、育龄期女性使用他汀类药物的致畸风险评估

育龄期女性他汀类药物的使用率呈上升趋势，因此明确其潜在致畸风险具有重要的临床意义。挪威一项全国性队列研究，分析了孕早期暴露于他汀类药物或其他调脂药物（LMA）与先天性畸形的关联，并对2022年发表的一项荟萃分析进行了更新。研究共纳入803 830例妊娠数据，其中1255例为孕前停药人群，283例为孕早期药物暴露人群。

研究采用混合效应逻辑回归模型，对母体年龄、产次、吸烟史、叶酸服用情况、合并症及联合用药等混杂因素进行了校正。结果提示，调脂药物暴露与心脏畸形之间未发现显著关联。更新后的荟萃分析同样显示，调脂药物暴露与重大先天性畸形或心脏畸形的发生风险升高无显著关联。

上述研究结果可为孕早期不慎暴露于他汀类药物的女性提供参考：现有证据未表明该药物存在显著致畸风险。但需要强调的是，妊娠期主动启用他汀类药物仍缺乏合理性。

八、靶向apoC-Ⅲ的反义寡核苷酸Olezarsen治疗重度高甘油三酯血症

Olezarsen是一种靶向载脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）信使核糖核酸的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联反义寡核苷酸（ASO）。CORE-TIMI 72a与72b两项Ⅲ期临床试验，共纳入1061例重度高甘油三酯血症成人患者，按分组每月皮下注射Olezarsen 50 mg、80 mg或安慰剂，治疗周期12个月。

治疗6个月时，经安慰剂校正后，72a研究中50 mg组和80 mg组的甘油三酯降幅分别为 -62.9%和-72.2%；72b研究中两组降幅分别为-49.2%和-54.5%，所有差异均具有统计学意义；上述降脂效果在治疗12个月时仍保持稳定。80 mg剂量组可使apoC-Ⅲ水平降低＞80%，同时伴随残余胆固醇降低50%~60%、非高密度脂蛋白胆固醇降低30%~40%。Olezarsen组急性胰腺炎的发生率不足安慰剂组的三分之一，不过事件总数较少。

上述结果证实了apoC-Ⅲ在富含甘油三酯脂蛋白代谢中的核心作用，并凸显Olezarsen是降低甘油三酯、残余胆固醇水平，进而潜在减轻动脉粥样硬化负荷的有效治疗策略。药物安全性良好，未观察到肾脏毒性或血小板减少，这得益于反义寡核苷酸化学结构的优化。目前该研究仍存在一些局限性，包括12个月的随访时长较短、研究人群的多样性有限，以及缺乏长期肝脏和免疫学安全性数据。

九、Lp(a)水平与动脉粥样硬化性心血管疾病复发风险的关联

Lp(a)的临床重要性正日益受到重视。为明确Lp(a)是否会增加动脉粥样硬化性心血管疾病的复发风险，以及降脂治疗是否能缓解这种关联，研究人员筛选了273 770例确诊动脉粥样硬化性心血管疾病且检测过Lp(a)水平的患者，进行了相关分析。

经过中位5.4年的随访，41 687例患者（15%）出现动脉粥样硬化性心血管疾病复发。研究发现，Lp(a)水平与动脉粥样硬化性心血管疾病复发风险呈持续正相关。

与Lp(a)＜15 nmol/L的患者相比，Lp(a)水平在15~79 nmol/L、80~179 nmol/L、180~299 nmol/L及≥300 nmol/L的患者，校正后的复发风险比分别为1.04、1.15、1.29和1.45。研究人员还按降脂治疗强度（高强度、低/中等强度、未接受治疗）进行了亚组分析，结果显示接受高强度降脂治疗的患者，动脉粥样硬化性心血管疾病复发率更低。

十、 Lp(a)升高者一级亲属的心血管疾病风险

为评估Lp(a)水平升高（≥80百分位数）人群的一级亲属是否存在更高的心血管疾病风险，研究人员从瑞典STRIREG队列中筛选出41 304例常规检测过血浆Lp(a)水平的个体，以及61 715例未检测Lp(a)的一级亲属，开展了相关研究。研究分析了Lp(a)水平分层与主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中及冠状动脉血运重建）的关联。

在一项巢式病例分析中，研究人员纳入4243例与其他研究对象存在一级亲属关系的受试者，组成2717对独立的“先证者-一级亲属”配对，中位随访时长19年，评估了双方Lp(a)水平的一致性。结果显示，先证者与一级亲属Lp(a)水平均＜80百分位数的一致性为86%，均≥80百分位数的一致性为53%。一级亲属的主要不良心血管事件累积发生率，随先证者Lp(a)水平分层的升高而显著增加。与先证者Lp(a)水平处于最低分层的一级亲属相比，先证者Lp(a)水平处于更高分层的一级亲属，其主要不良心血管事件的风险比依次为1.08、1.30和1.28，且趋势检验具有统计学意义。上述研究表明，Lp(a)水平升高者的一级亲属，发生主要不良心血管事件的风险更高，提示通过级联筛查可有效识别这类高危亲属人群。